药物治疗方式的爆炸性增长：小分子药物、生物制剂以及介于两者之间的多种方式

21世纪的前20年，药物治疗方式有了爆炸性的增长，新的治疗方式层出不穷。2022年2月8日，来自BPT网站的一篇文章对此进行了简要介绍和梳理。

前言

从制药行业的早期开始，小分子药物一直是使用最广泛的一类药物，这可以用它们的一些独特特性来解释。首先，它们的大小允许轻松被吸收和分布在身体各处的血液中，允许方便、无创的口服途径。小分子能有效地穿透细胞膜到达细胞内的靶点，它们的物理化学特性使他们表现出各种作用机制，并能与靶点直接作用。

然而，小分子是相当杂乱的，通常与各种非靶点部位结合，产生副作用或毒性。此外，小分子药物容易发生药物间的相互作用，这可能是由于同时存在影响其转运、代谢或消除途径的药物。最后，小分子药物通常不能针对蛋白质-蛋白质的相互作用(这是生物机制最重要的方面之一)。

据范德比尔特大学的科学家称，人类蛋白质组的2万个蛋白质中，有3000个被认为是"可药的"，所有参与疾病发病机制的基因中只有一半可以被影响。

幸运的是，许多无法用小分子药物解决的问题可以用较大的分子(生物制剂)来解决，它们由生物体产生或含有生物体的化合物。这类药物范围很广，包括蛋白质、抗体、激素、修饰的RNA分子、细胞和基因疗法等。积极的生物制剂开发始于20世纪末，并彻底改变了医疗保健世界，因为它们设法满足了以前被认为无法治疗的医疗问题。

创新生物形式的主要爆发发生在21世纪的前20年。新的治疗方法包括各种类型的抗体和抗体-药物偶联物(ADCs)、用于治疗癌症的BITE (Bispecific T cell Engager, 双特异性T细胞诱导剂)分子、CAR-T和TCR-T(免疫疗法进化的新步骤)以及溶瘤病毒，融合蛋白、肽和peptibodies (与抗体融合的蛋白)是一个单独的治疗方式组。修饰的RNA分子、反义核苷酸和iRNAs以其控制蛋白质表达的能力而变得越来越受欢迎。在这篇文章中，我们讨论了最近开发的一些最有前途的制药形式。

ADCs

抗体药物偶联物 (ADCs)是一类新型的生物药物，旨在选择性地将细胞毒性药物传递给各种癌症细胞。ADCs由细胞毒性药物通过连接剂连接到单克隆抗体上组成。单克隆抗体的独特性质使ADCs能够有针对性地定位到肿瘤细胞，保护健康组织。ADCs与癌细胞表面结合，导致结合物的内化(internalization)和细胞毒性药物的激活，从而导致细胞快速死亡。ADCs被认为是高度有效的抗癌治疗方法。然而，ADCs的合成具有明显的挑战性，这大大延缓了其广泛使用。

ADCs的临床应用正在迅速加快。Seagen公司和安斯泰来公司最近宣布FDA全面批准Padcev，这是一种用于治疗晚期膀胱癌和尿道癌的成年患者的ADC。此外，Seagen公司与一家领先的中国生物技术公司荣昌生物合作，开发和商业化了Disitamab vedotin，这是一种针对尿道癌、胃癌和乳腺癌细胞中HER2蛋白的ADC。去年，荣昌生物进行了世界上生物技术行业最大的IPO之一，在香港证券交易所筹集了超过5亿美元的资金。

PDCs

肽药物偶联物 (Peptide-drug conjugates, PDCs)是一类新兴的靶向治疗药物，将细胞毒素输送到病变组织的特定受体上。PDCs的结构包括三个重要组成部分：归巢肽、连接物和细胞毒性载荷。PDCs的作用机制与ADCs相似；然而，PDCs的特点是免疫原性较低，分子量较低，组织渗透性较强，而且容易大规模合成。不过小分子量也导致了PDCs的一个主要缺点--循环稳定性差，导致治疗效果有限。目前正在研究不同的肽修饰和纳米颗粒，以提高PDCs的稳定性。

2020年12月，一家日本的生物风险投资公司PeptiDream与武田公司达成合作，开发用于治疗神经肌肉和神经退行性疾病的PDCs，PeptiDream预计将获得高达35亿美元的预付款和里程碑付款。研究主要集中在设计能够成功通过血脑屏障传递药物有效载荷的PDCs。此外，Peptidream公司与Alnylam制药公司达成了价值22亿美元的合作，开发多肽-siRNA偶联物，用于向各种类型的细胞和组织定向传递RNAi。

BiTE

BiTE (双特异性T细胞诱导剂)已成为一种有前途的战略，利用免疫系统的力量来应对癌细胞。BiTE技术的开发是为了克服肿瘤通过激活宿主的T细胞来抑制免疫监视的能力。BiTE分子由两个人造单克隆抗体组成，其中一个被设计为与肿瘤细胞上的抗原结合，另一个则与T细胞表面的蛋白质结合。作为双特异性单克隆抗体结合的结果，T细胞被招募到癌细胞上，这引发了T细胞的细胞毒性潜能并导致肿瘤被根除。

世界上最大的生物技术公司之一安进公司是生物技术研究的先驱，最近宣布以9亿美元收购Teneobio公司，进一步扩大他们目前的T细胞engagers库。Teneobio公司已经开发了一种产生多特异性抗体的技术，可以快速识别多个靶点。安进公司正计划将这项技术用于设计多特异性疗法，这可能会大大推进基于抗体的药物开发。

CAR-T

CAR-T细胞疗法是一种现代的、个性化的治疗癌症的方法。这项技术的基础是在体外修改病人的免疫细胞 (T细胞)，使其表达嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptor, CAR)。修改后的细胞被注入宿主体内，以攻击和根除恶性肿瘤。

2021年8月，AdAlta和Carina Biotech达成合作协议，开发下一代i-body 赋能的 CAR-T细胞。临床阶段的公司AdAlta正在利用其专有的i-body技术平台来解决具有挑战性的药物靶点，最初的重点是治疗纤维化疾病。Carina生物技术公司正在研究和开发CAR-T技术和其他采用细胞疗法来治疗不同类型的实体癌症。到目前为止，某些类型的血液癌症是CAR-T疗法的主要目标，但未来的合作有望扩大可治疗癌症的范围。

Century Therapeutics公司是另一家生物技术公司，正在开发诱导多能干细胞 (iPSC)衍生的CAR-T和CAR-NK细胞疗法。他们的技术促进了更长时间的细胞持久性，提供了治疗反应。在2021年3月的上一轮融资中，Century Therapeutics公司筹集了1.6亿美元，以推进该公司的 iPSC衍生的细胞疗法管线。

TCR-T  

与CAR-T类似，T细胞受体免疫疗法 (TCR-T)是一种强大的癌症治疗策略。这两种技术都在淋巴细胞膜上附加新的受体，使它们能够攻击不同形式的癌症。TCR技术的一个巨大优势是可以检测隐藏在细胞内部的癌症靶点，而CAR-T疗法则仅限于扫描细胞表面的有害的蛋白质。

瑞典生物技术公司Anocca正在利用T细胞免疫疗法的潜力来对抗癌症。2021年7月，Anocca完成了4700万美元的B轮融资，以进一步推进TCR-T技术，并将细胞疗法推进到I/IIa期临床试验。T-knife Therapeutics公司也在开发尖端的T细胞受体技术来治疗实体癌。最近，其1.1亿美元的B系列融资顺利完成。该公司计划利用其资金增加制造能力，扩大研究团队，推进T细胞受体治疗管线。

此外，其他几家公司如Kite Pharma、JunoTherapeutics、Adaptimmune Therapeutics也在从事TCR-T免疫疗法的开发，预计不久将把该疗法用于癌症治疗。

mRNA疗法和RNA适配体

现代技术使基于RNA的治疗方法得以发展，以治疗广泛的疾病。如今，在RNA疗法分支中存在两种主要方法：使用信使RNA(mRNA)和RNA适配体(RNA aptamers)。 mRNA是将遗传信息实现为蛋白质结构并控制蛋白质合成的直接模板。RNA适配体是单链寡核苷酸，可以特异性地结合某些靶点分子。

2021年8月，赛诺菲签订了一项协议，以32亿美元的价格收购了处于临床阶段的mRNA治疗公司Translate Bio。正在进行两项mRNA疫苗的临床试验 (COVID-19疫苗研究和季节性流感疫苗mRNA试验)是这项合作的一部分。此外，总部位于德国的生物技术领导者BioNTech正在为基于mRNA的治疗方法设计新的RiboMab和RiboCytokine平台。

靶向核酸：ASO和RNAi

直接结合mRNA已成为控制蛋白质合成和调节某些疾病过程的一种新的治疗方法。目前，这一领域有两个方向：反义寡核苷酸 (ASO)和基于RNA干扰 (RNAi)的治疗。

ASO是与目标RNA序列互补的单链核酸。ASO可以通过多种机制调节mRNA的表达，包括诱导RNase H内切酶活性以减少目标基因的翻译，对核糖体活性的立体阻碍等。到2021年，只有少数基于ASO的药物被FDA批准，包括治疗杜氏肌营养不良症、巴腾病巨细胞病毒视网膜炎和其他罕见病症的治疗药物。

在基于RNAi的治疗中，目标mRNA会发生酶切，降低相应蛋白质的表达水平。利用RNA干扰抑制基因表达是细胞生活中的一个自然过程，因此，合成RNAi的引入是一个可预测的过程。

2021年7月，总部位于荷兰的生物技术公司Vico Therapeutics宣布，美国FDA已将Vico Therapeutics的VO659授予为孤儿药，这是一种用于治疗亨廷顿病的反义寡核苷酸基因沉默疗法。此外，该公司已经筹集了3100万美元的A轮融资，以进一步开发其领先的反义寡核苷酸平台。

美国临床阶段公司Arrowhead Pharmaceuticals正专注于开发药物，通过使用RNAi疗法沉默导致疾病的基因来治疗难治性疾病。2021年7月，美国FDA对该公司的第二代研究性RNAi疗法给予了突破性疗法的指定 (BTD)。

在过去5年中，只有11个基于核酸的新医疗实体获得了FDA的批准。所有这些都集中在罕见疾病上，而且大多数都属于三家公司：Alnylam制药公司、Ionis制药公司和Sarepta Therapeutics公司。

新一代疫苗

核酸疫苗正在彻底改变医学世界。基于DNA和mRNA的疫苗通过引导体内细胞产生模仿疾病抗原的蛋白质来触发免疫反应。mRNA疫苗的功能是在mRNA分子进入细胞后立即激活细胞的翻译机器，而DNA分子必须在启动抗原生产之前穿过核屏障。未来的mRNA疫苗有可能同时提供对多种疾病的免疫力，减少必要的免疫次数。

mRNA疫苗是全球抗击SARS-CoV-2的一个关键转折点。2021年8月，FDA宣布批准了第一个COVID-19疫苗，辉瑞-BioNTech的mRNA疫苗。此外，印度制药公司Zydus Cadila开发了针对Covid-19的DNA疫苗，最近得到了印度政府的授权。ZyCoV-D是一种无针的三剂量疫苗，在56天内皮下注射。

总部位于宾夕法尼亚州的生物技术公司INOVIO启动了II期试验，评估针对中东呼吸综合征 (MERS) 的疫苗。该疫苗以DNA为基础，有可能成为首个针对MERS的疫苗。

另一类新兴的疫苗是癌症疫苗。癌症疫苗可以激活人体的免疫系统来对抗癌症。Genentech和BioNTech一直在合作开发个体化的癌症疫苗，为每个病人确定新的抗原并产生针对它们的疫苗。通过这项合作，BioNTech获得了超过3亿美元的预付款和近期的里程碑付款。

OVs

肿瘤溶解病毒 (Oncolytic viruses, OVs)是针对癌症开发的一种新的强大治疗工具。肿瘤溶解病毒是基因工程病毒，可以选择性地只在癌细胞中复制，导致异常细胞死亡。肿瘤具有免疫抑制作用，因此免疫系统无法提供防御反应来消除致瘤细胞。受溶瘤病毒影响的癌细胞失去了免疫耐受性，并接触到先天性和适应性免疫，从而促进先天免疫反应。

2015年10月，FDA批准了首个用于治疗晚期黑色素瘤的溶瘤病毒疗法T-VEC。该药物最初由BioVex公司开发，但开发工作由2011年收购BioVex公司的安进公司接管。3年的随访数据显示，T-VEC安全地延长了可切除黑色素瘤患者的无复发生存期 (RFS)。

2021年8月，专注于开发新一代溶瘤病毒作为潜在癌症疗法的生物技术公司ImmVira获得NMPA的批准，开展领先的MVR-T3011 IV溶瘤病毒疗法项目的临床试验。ImmVira在开发过程中的关键目标之一是推进溶瘤疱疹病毒技术，因此该药物可以在静脉内应用，该公司成功地完成了这一目标，进行了世界上第一个候选药物静脉注射的试验。

蛋白质降解剂

蛋白质降解剂 (Protein degraders, PDs)已经成为一种新的和创新的治疗方式，它破坏而不是抑制蛋白质靶点。PDs利用了人类细胞用来降解蛋白质的自然机制，通过招募Ubiquitin-proteasome系统 (UPS)的元件到目标蛋白质。被称为PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras)的小分子药物由两个共价连接的蛋白结合分子组成：一个被设计为结合一个要降解的目标蛋白，另一个能够招募一个E3泛素连接酶，将泛素链放在靶点上。

在过去的一年里，大药厂如雨后春笋般地开发这些下一代药物。制药巨头，如礼来、辉瑞和拜耳正在慷慨地投资于当前的PDs趋势。更具体地说，礼来公司已经同意支付16亿美元的里程碑付款，与Lycia Therapeutics公司合作，利用他们的平台发现新的PDs。辉瑞公司已承诺向Arvinas公司提供10亿美元，用于商业化临床上最先进的蛋白质降解剂之一ARV-471，它是驱动大多数形式乳腺癌的雌激素受体的降解剂。拜耳也对蛋白质降解表现出越来越大的兴趣，并宣布以15亿美元收购Vividion Therapeutics公司。拜耳将利用Vividion公司的发现平台，为传统上无法治愈的靶点设计治疗方案。

参考资料

https://www.biopharmatrend.com/post/402-the-explosion-of-therapeutic-modalities-small-molecules-biologics-and-everything-in-between/

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