Science｜类药有机分子的快速自动化组装

全自动化学合成可以显著地改变化学合成领域。然而，目前可以自动运行的反应仍然有限。

2022年2月8日，Nature杂志发表文章Automated iterative Csp3-C bond formation，介绍了一种利用TIDA-硼酸盐连接物自动组装有机分子的方法。

Science杂志对此进行了报道。

从二维结构到三维结构的构建

有机化学是科学中最艰苦的学科之一，但正准备变得更加容易。

六年前，Martin D.Burke团队（伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学系）创造了一个机器人系统，可以构建各种各样的有机分子，包括潜在的药物、染料和香水，但该装置的能力有限，它可以构建二维的分子结构（链或二维的环），但不能构建任何三维的结构，而许多药物和材料都是三维的。

现在，三维技术已经到来。该团队本周在Nature发表文章，报告说他们已经重新设计了合成三维有机分子的方法，使自动化装置能够构建目前有机化学家在实验室里辛苦组装的大多数分子。

Burke团队的Nature文章

密歇根大学安阿伯分校的药物化学家Timothy Cernak说："这是一个里程碑式的成就，长期以来，这一直是化学界的一个圣杯（他没有参与这项工作）。"

下一代分子制造机器

机器人之前已经彻底改变了DNA、RNA和短蛋白的制造。进展之所以迅速，是因为在每一种情况下，这些所谓的生物聚合物（biopolymers）都是由相对较少的基团组成的，这些基团都可以通过建立相同的化学键来连接。

而小的有机分子（那些药物和许多其他应用所需的有机分子）则不是这样，它们使用一系列的反应条件、催化剂、试剂等，在不同的原子之间、不同的角度和方向上形成键。有机分子的行为不像是火车的车厢（车厢通过类似的连接方式连接起来），更像是用一系列的家具工艺，将不规则形状的木片固定在一起，形成所需的结构。

因此，有机化学合成一直只对有多年工艺经验的人开放。Burke说："我们正试图改变这种状况。"

构建的原理

Burke和同事们在2015年开始走上这条道路，创造了一台能够合成大量有机化合物的机器。他们准备了各种不同形状的化学基团，每个基团上都含有两个化学连接物，一个叫做MIDA（N-methyliminodiacetic acid），连接在一个碳原子上，另一个叫做硼酸盐(boronate)，连接在另一个碳原子上。然后机器依次输入基团，使得第一个基团上的MIDA与第二个基团上的硼酸盐结合起来（偶联反应）。当MIDA和硼酸盐所连接的碳原子相互结合时，MIDA和硼酸盐就会被去除。第二个基团的MIDA随后与第三个基团上的硼酸盐挂钩，连接它们的碳原子，以此类推，直到所需分子完成。 

类似乐高的化学合成

这种设置允许创造出许多类似药物的有机化合物。Burke说，自那篇最初的论文以来，已有250多个学术和工业实验室使用MIDA-硼酸盐化学方法合成了新的分子，这些分子已经产生了750多篇论文和200项专利申请。

构建方法的改进

但这种方法并不是对所有反应都有效。这是因为一个基团上的MIDA与另一个基团上的硼酸盐之间的连接几乎总是创造一个"sp²-sp²"键，它将两个碳原子和连接它们的原子连接到一个平面内。

"自然界不是平面的，它生活在三维空间中"，Cernak说。无数的有机分子，从抗生素到香水，都包括被称为sp³键的键，其中两个碳原子的一些基团突出于碳原子所在的平面，就像一个凳子的腿从座位平面上下降。

Burke和他的同事试图使用MIDA-硼酸盐连接物来伪造sp³键。但是建立这样的连接需要更苛刻的试剂，结果是把MIDA从基团上分离，造成一连串不受控制的化学反应，产生了许多副产品，而不仅仅是目标化合物。

该团队现在通过发现一种被称为TIDA（tetramethyl N-methyliminodiacetic acid）的MIDA衍生物，解决了这个问题。Burke及其同事本周在Nature杂志上报告说，TIDA连接物比MIDA连接物稳定1000倍，这使它们能够承受构建sp³键所需的更苛刻的试剂。

TIDA硼酸盐对水解和亲核裂解特别稳定

有了TIDA-硼酸盐连接物，该团队使用其分子合成器创造了两种复杂的天然产品，一种名为ieodomycin C的抗生素，以及一种名为sch725674的抗真菌化合物。两者都含有手性中心，其中的元素只以两种不同的镜像方向中的一种排列。这种手性中心是许多药物和其他有机化合物功能的关键。

Burke说，"现在的挑战是构建含有TIDA和硼酸盐连接物的化学基团库，以便分子制造者能够随意组装它们。我们希望非专业人员能够在按下按钮时制造分子。"

Burke现在正在与化学公司讨论提供这种库，他正在努力使他的自动化装置商业化，以便全球的实验室都能使用它。他说，他还在与同事合作，开发人工智能软件，将新的有机化合物转化为候选药物。如果制造新分子变得简单，那么瓶颈就变成了想象力。"

参考资料

https://www.science.org/content/article/machine-builds-druglike-organic-molecules-snap doi: 10.1126/science.ada1116

Blair DJ, Chitti S, Trobe M, Kostyra DM, Haley HMS, Hansen RL, Ballmer SG, Woods TJ, Wang W, Mubayi V, Schmidt MJ, Pipal RW, Morehouse GF, Palazzolo Ray AME, Gray DL, Gill AL, Burke MD. Automated iterative Csp3-C bond formation. Nature. 2022 Feb 8. doi: 10.1038/s41586-022-04491-w.

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