商榷：新冠疫苗接种和间充质干细胞、NK细胞回输

较早前，已经有人和笔者探讨，干细胞和新冠疫苗之间是怎么样一个关系？接受干细胞之后多久可以打新冠疫苗？还有就是打了新冠疫苗之后，多久可以再打干细胞？

然后前一段时间，网络上又流传一篇文章，大意是打完新冠疫苗之后，赶紧打NK细胞给免疫防线加上双保险，建议大家在新冠疫苗接种后一个月连打2针NK细胞，以强化免疫记忆。

说实话有些东西看的人冒冷汗！

（本文新冠疫苗主要是指国内接种最广的新冠病毒灭活疫苗，干细胞主要是指间充质干细胞）

不可否认，在全球的临床试验中，进行了大量间充质干细胞和NK细胞治疗重症新冠肺炎的研究，并取得了不错的临床疗效，但是治疗和预防是两个截然不同的概念。

笔者迄今为止没有在关于接种新冠疫苗和干细胞、NK细胞输注的相互作用上，看到任何学术报告。因此，我们不能在没有任何科学研究基础上信口开河。

所以，很有必要掰扯下新冠疫苗接种与这两种细胞输注之间的关系。

■  首先，我们要知道接种新冠疫苗为何有效，是因何有效？

新冠疫苗要有效，一个概念一定要清楚，那就是中和抗体！

中和抗体是什么？中和抗体是B淋巴细胞产生的某些抗体，能够与新冠疫苗灭活病毒表面的抗原结合，从而阻止该真正有毒性的新冠病毒黏附靶细胞受体，防止了侵入细胞。

■  接下来我们看看中国两款灭活疫苗的中和抗体的产生

向上滑动阅览

北京疫苗以2 μg/2 μg剂量0和28天两次免疫，4 μg/4 μg剂量按0和14天、0和21天及0和28天3种方案各两次免疫，8 μg剂量0天单次免疫。接种后，4天时观察到抗SARS-CoV-2的体液免疫应答，28天时血清学转换率为100 %；7天和42天时中和抗体检出率分别为18 % 和100 %；28天时中和抗体几何平均滴度（geometric mean titers, GMTs），2 μg/2 μg剂量为22.6（95 % CI = 18.9～27.0），4 μg/4 μg剂量0和14天为169.5（95 % CI = 132.2～217.1）、0和21天为282.7（95 % CI = 221.2～361.4）、0 和28天为218.0（95 % CI = 181.8～261.3），8 μg剂量为14.7（95 % CI = 11.6～18.8）。18～59岁组的血清学转换率及速度、中和抗体滴度均高于≥ 60岁组。提示该疫苗可快速诱导体液免疫应答形成中和抗体。

科兴生物疫苗以3 μg/3 μg或6 μg/6 μg剂量，对18～59岁受试者，按0和14天两次免疫在末次接种后14天时中和抗体血清学转换率分别为92 % [GMTs为27.6（95 % CI = 22.7～33.5）]和98 % [GMTs为34.5（95 % CI = 28.5～41.8）]，0和28天两次免疫在末次接种后28天时中和抗体血清学转换率分别为97 % [GMTs为44.1（95 % CI = 37.2～52.2）]和100 % [GMTs为65.4（95 % CI = 56.4～75.9）]，血清中和抗体滴度低于COVID-19康复者[GMTs为163.7（95 % CI = 128.5～208.6）]，中和抗体与抗RBD-IgG高度相关；≥ 60岁受试者末次接种后28天时中和抗体血清学转换率分别为98 % [GMTs为42.2（95 % CI = 35.2～50.6）]和99 % [GMTs为49.9（95 % CI = 42.2～58.9）]，在60～64岁组、65～69岁组和 ≥ 70岁组受试者间中和抗体应答无显著性差异。提示该疫苗能诱导体液免疫应答形成中和抗体。

结论就是两款灭活COVID-19疫苗都能诱导各年龄段成人产生体液免疫应答形成中和抗体。

■  那么哪些因素会干扰到疫苗接种的效果呢？

除了我们不能控制的疫苗本身和病毒变异等等，影响疫苗接种的因素还有很多，包括但不限于遗传背景（HLA复合体型别等）、性别、年龄、营养状况、健康状态、免疫功能状态、妊娠、感染、免疫抑制剂以及应激刺激等因素。

■ 那么间充质干细胞和NK细胞会怎样影响新冠疫苗的作用呢？有安全风险吗？是促进还是抑制？

首先我们要来看看间充质干细胞和NK细胞在体内的免疫调控。

向上滑动阅览

间充质干细胞   

无论是体内（in vivo）还是体外（in vitro）治疗，都证明间充质干细胞具有免疫调节抑制免疫过激的作用。间充质干细胞主要是抑制多种免疫细胞的活化和功能，包括巨噬细胞、粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞等。

间充质干细胞和B细胞的相关研究不多，B细胞可合成与分泌抗体，介导体液免疫应答，活化B细胞还具有抗原提呈功能，并能分泌多种细胞因子，参与免疫调节。MSC可以抑制B细胞的增殖、抗体的分泌以及影响B细胞的趋向性。MSC与B细胞的作用机制是通过细胞之间的直接接触来发挥作用。同时也可通过分泌可溶性细胞因子对B细胞起调节作用。研究发现单独培养的MSC上清液与B细胞不能发生反应，只有在两者共培养的情况下，MSC才能抑制B细胞的增殖，说明MSC可以分泌可溶性细胞因子作用于B细胞，这一点与T细胞类似，但是前提是需要激活MSC。在增殖方面，MSC不是通过诱导B细胞凋亡发挥其抑制B细胞增殖的作用，而是通过使B细胞滞留于G0/G1期来抑制B细胞的增殖。最近的研究表明，MSC对B细胞增殖的抑制作用不是直接的，而是需要CD3+T细胞的存在。在抑制B细胞抗体方面，MSC能够促使B细胞分泌IgM、IgG和IgA减少,最近Rosado等研究表明，MSC抑制B细胞的增殖和抗体的产生是T细胞介导的。此外，由于MSC能够产生趋化因子受体CXCR4、CXCR5和CCR7，故而MSC能够改变B细胞的趋化能力。

NK细胞

NK细胞与其他150多种免疫细胞都不同，它不需要接受免疫系统的特殊指令，也不需要其他细胞的配合，自己单独就能识别并清除病原微生物。  NK细胞表面可表达多种受体，识别和杀伤靶细胞与其表面受体特性密切相关。根据所介导的功能不同，将NK细胞受体分为抑制型受体( inhibitory NK receptors，Kir) 和活化型受体( activating NK receptors，Kar) 。抑制型受体识别一定型别MHCⅠ类分子后，通过胞内通路传递抑制信号，阻抑对相应靶细胞的杀伤。活化型受体则是激活NK细胞对靶细胞的杀伤作用。人类NK 细胞表面主要活化型受体有: 自然细胞毒受体( natural cytotoxicity receptor，NCR) 、NKG2D、CD16，其中NCR可识别病原体蛋白( 如病毒包膜蛋白等) 或靶细胞的蛋白，可以直接介导NK细胞对侵入的病毒或被感染病变细胞的杀伤。流感病毒的血凝素( HA) 和仙台病毒的血凝素-神经氨酸酶( HN) 可特异性结合到NCR，活化NK细胞，这种相互作用能克服MHC-Ⅰ类分子介导的抑制，增强NK细胞裂解病毒感染细胞的能力。埃博拉病毒( EBOV) 和马尔堡病毒(MARV) 的病毒样颗粒(含VP40 和包膜糖蛋白) 体外能直接活化人NK细胞，产生炎症细胞因子，并以NCR依赖的方式增加对靶细胞的裂解。汉坦病毒(Hantavirus) 感染可引起肾综合征出血热( HFRS) 和汉坦病毒肺综合征(HPS) ，其共同特征是毛细血管通透性增加。近年的研究认为，通透性增加可能是免疫病理损伤所致。研究证实，人感染汉坦病毒后NK细胞快速扩增并持续高水平(>60d)，大多数扩增的NK细胞表达活化受体NKG2C，同时汉坦病毒感染的内皮细胞能上调NKG2C的配体HLA-E。该研究提示NK细胞还具有记忆功能，在汉坦病毒感染引起的内皮细胞通透性增加中可能起重要作用。由此可见，NK 细胞在防御病毒感染和引起免疫损伤中发挥重要作用。NK细胞主要通过自然杀伤来控制病毒的感染，在机体产生了针对病毒抗原的特异性抗体后，NK细胞还可通过ADCC来杀伤感染的靶细胞，从而达到清除病毒的目的。穿孔素是NK细胞杀伤病毒感染靶细胞的重要因素。在病毒感染过程中，NK细胞可提供辅助B细胞免疫应答的细胞因子，尤其是针对胸腺非依赖抗原的应答。NK细胞可产生多种趋化因子，参与白细胞趋化和炎前反应。

从以上作用机制看，干细胞可能会抑制B细胞异常活化但是会提升B细胞的趋化能力 ，一正一反作用，是否对中和抗体的形成有影响尚不得知。

NK细胞具备自然杀伤病毒的能力（因此灭活病毒疫苗会不会被提前抑制掉），同时也能辅助B细胞免疫应答同时发挥免疫记忆功能，一正一反作用，是否对中和抗体的形成有影响依然不得而知。

所有这些都需要更多基础研究和临床试验来验证。

■  那是不是目前我们就不能一边接受新冠疫苗，另外一边接受干细胞和NK细胞治疗了呢？

答案是否定的，我们只需要在时间上做好一定间隔即可。

笔者参考了目前的生物免疫抑制剂和疫苗的一些经验。多个国外权威学会如：ACIP、英国风湿病学会（BSR）、美国国家银屑病基金会（NPF）、英国胃肠病学会（BSG）均认为接受免疫抑制治疗（包括生物免疫抑制剂）并非接种新冠病毒疫苗的禁忌症。来自利物浦大学COVID-19药物相互作用检测的信息提示，虽然目前尚无疫苗与阿达木单抗共同治疗的临床研究，但从目前已知的疫苗对药物影响来看，不太可能出现具有临床意义的药物相互作用。

在一项针对133名患有各种自身免疫性疾病的患者研究中，发现自身免疫性疾病患者接种mRNA疫苗后产生的抗体只是健康者的1/3，导致这个原因是因为使用了抑制B细胞功能治疗方案，如利妥昔单抗或者大剂量糖皮质激素，最终导致患者接种疫苗后产生的抗体要低很多。

（B细胞耗竭疗法导致疫苗接种后诱导的抗体低于对照）

因此，为了保证新冠疫苗的接种效果，同时又获益于细胞治疗的免疫调控或保健抗衰作用，笔者认为在干细胞或NK细胞治疗之后半年进行新冠疫苗的接种，或者是在新冠疫苗接种完成（目前就是第二针灭活疫苗完成）之后一个月进行干细胞和NK细胞回输为宜。

（以上仅供学术讨论，不构成任何治疗建议）