何时应警惕先天性遗传代谢缺陷病？｜这样学习病例以一当百（2）
作者 | 广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新
来源 | 医学界儿科频道
在《哥哥猝死，弟弟能逃过一劫吗？｜这样学习病例以一当百（1）》一文中，哥弟两均因相同疾病猝死，甚是可惜，令人痛心，唏嘘不已。本病例来自广州妇儿中心内科部全院大讨论，由新生儿科（NICU）提供，讨论末了，有人提问：随着检测技术的飞速进步，我们有很多技术可以用来检测这些先天性遗传代谢缺陷病（IEM），但是我们心里一直有个疑问，我们如何在众多常见病种发现这些罕见的IEM？从该病例我们可以知道，IEM起病也可以很紧急、病情危重，那么，什么时候我们应该考虑IEM呢？由于串联质谱色谱检查需要数天的时间，在检查结果出来之前，我们如何初步定性患儿为哪一种IEM并进行有针对性的干预？
心有猛虎，细嗅蔷薇。是英国诗人西格里夫.萨松的经典诗句，诗人余光中的翻译可谓信达雅。这里做个不恰当的比喻，IEM如猛虎，但各位不必恐惧，我们一起细嗅蔷薇。
事实上，IEM还真像猛虎一样，令人谈虎色变，不知从何下手。每当我们找不到其他病因的时候，我们便会想，这小朋友该不会是IEM吧？肝功能异常，查遍了能想到的病因，该不会是IEM吧？不明原因的精神运动发育迟缓，该不会是IEM吧？不明原因的心肌病变，该不会是IEM吧？我们只有山重水复疑无路的时候，才想到IEM，那IEM能帮我们柳暗花明吗？先来看一个小病例：
一个学龄儿童，出现大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高血压，医生诊断为肾病综合征，没毛病。我们知道，凡是叫综合征的，多数情况下很难找到病因，肾病综合征也不例外。除了少数肾病综合征能找明确的病因之外，绝大多数肾病综合征病因不明。不同的是，这个患儿起病的时候有感染症状，出现肝功能异常，予护肝治疗肝酶能下降，但肾病综合征始终控制不理想。直到有一天，这个小朋友突然出现肝功能衰竭、严重溶血，后来确诊为肝豆状核变性。肝豆状核变性极少以肾病综合征起病，该病例是特例，但如果能早期诊断肝豆状核变性，或许预后不同。
肝豆状核变性属于遗传代谢缺陷病（IEM），这个病例警示我们：
1.对于没有病因诊断的病人，不要扣个帽子一直带着，不要放弃鉴别诊断的思维，努力觉察蛛丝马迹；
2.如果病例不典型，或者有不明原因的异常指标（如该患儿反复肝功能异常），应该深究每个可疑征象；
3.患儿如果出现不明原因的肝功能异常、智力后退，一定要想到遗传代谢缺陷病可能；
4.患儿曾查铜蓝蛋白降低，但是没有引起重视，理由是几乎所有肾病综合征患儿铜蓝蛋白都降低（因为蛋白从尿液流失、低蛋白血症），殊不知，由于蛋白尿引起的铜蓝蛋白降低与肝豆状核变性引起的铜蓝蛋白降低程度不一样，后者较为显著；
5.IEM经常穿着马甲隐藏在常见病之中，应注意甄别。
先天性遗传代谢缺陷病（IEM），是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起一系列临床症状的一组疾病。
图一：B转化为C障碍，导致B异常堆积，往旁路走转化为有毒性的D，有毒的B、D造成内环境紊乱和器官组织功能损害和障碍，同时应发挥生理作用的C产生不足也会导致功能障碍。
就某一种IEM来说，发病率很低，临床难得一见。但由于IEM包含病种很多，所以整体并不少见。IEM种类繁多，常见有500~600种，总数可能达数千种，就某一种疾病来说，发病率在几万分之一到几千万分之一，但如果将IEM种类相加，总体发病率则较高，有报道IEM患病率在0.5%以上。
先天性遗传代谢缺陷病（IEM），许多人觉得，IEM与生俱来，所以多数慢性起病，其实这种认识有失偏颇。IEM可以是急性起病，也可以是慢性起病，为什么这样呢？某个酶缺陷，并不是说它就完全没有活性，比如正常人活性是1，但是携带者0.7也可以满足生理需求，而患者0.4在非疾病状态下“超负荷”工作也能满足生理需求，当机体受到打击时原来就不太够的酶活性此时便不能满足机体的需求。这种打击，最常见的是感染，正因如此，许多IEM早期容易被误诊为普通的急性感染性疾病。
举个例子，糖尿病酮症酸中毒，可能由于表现为肺炎，深大呼吸、咳嗽、肺部湿啰音，这时候如果没有注意到血糖、意识改变、脱水、“三多一少”病史就极易误判为重症肺炎。因此记住，“患者如果呈现出比病史更加糟糕的临床表现或实验室检查，应该警惕先天性遗传代谢缺陷病！”（Patient seem sicker or worse laboratory values than given history）。
虽然，IEM临床表现没有特异性，但也绝非没有任何征象。IEM可分为小分子病、大分子病和其他。小分子病，经常急性起病，机体内环境紊乱严重，可表现为高阴离子间隙代谢性酸中毒、高乳酸、低血糖、高氨血症、高钾血症，且这种紊乱不易纠正，如有机酸血症、氨基酸代谢障碍、部分脂肪酸代谢障碍等。大分子病或沉积性疾病，常慢性起病，几乎都有累及神经系统，表现为智力低下或后退，肝大、脾大，骨骼畸形，特殊面容或面容丑陋，见于溶酶体贮积病、粘多糖病、糖原累积病、线粒体脑肌病等等。
有一项研究表明，85%的IEM有神经系统症状，表现为肌张力低下、智力及大运动发育落后或后退、感觉异常等；58%的IEM有消化系统症状，表现为喂养困难、纳差、呕吐；51%的IEM同时有神经系统表现和消化系统表现（Calvo M, Artuch R, Macia E, et al. Pediatr Emerg Care. 2000;16:405–408.）。
有以下征象应高度警惕先天性遗传代谢缺陷病（IEM）：
☆ 特殊家族史孕产史，如夭折、流产、孕期胎动少、胎位异常等；
☆ 临床表现用已知疾病无法解释，特别是不明原因的发育落后、智力低下（大部分遗传代谢缺陷病都会累及神经系统）、肌张力低下或增高、肝脾大、骨骼发育畸形、皮疹或异常毛发体味；
☆ 常为多系统、多器官、顽固性功能紊乱；
☆ 特别提出“后退”比“落后”更具有筛查意义；
☆ 而且受感染等因素诱发而急性起病，涉及多器官多系统紊乱的，往往是小分子遗传代谢缺陷病；
☆ 后退或缓慢进展或单器官少器官受累往往提示大分子遗传代谢缺陷病或贮积病；
☆ 从普通生化角度看，常表现出不能解释的代酸、高乳酸、低血糖、高氨血症、肌酶升高、肝功能异常等。
IEM临床表现无特异性，但急性起病生化改变有一定特点，包括：
★ 血象：两系或三系减少，见于有机酸尿/血症，如丙酸血症、甲基丙二酸血症等；
★ 电解质及酸碱平衡紊乱：由于有毒物质的过度堆积，导致内环境酸碱度等改变，导致代谢障碍，表现为代谢性酸中毒、高钾血症等表现，如果这类生化改变不能用现有疾病解释，应该高度怀疑IEM；
★ 低血糖、高氨血症、高乳酸血症：机体能量利用的顺序是，糖——脂肪——蛋白质，当IEM发生时，内环境紊乱，会影响到三大物质的代谢及能量供应，因而会出现低血糖、高乳酸、高氨血症，该生化表现对IEM具有很高的预警价值；
★ 肝功能：不明原因的肝酶和血氨升高（肝的代谢功能）、胆红素升高（肝的代谢、分泌和排泄功能）、凝血功能异常（肝合成功能），排除感染性疾病等病因后，应该考虑IEM，理由是肝脏是三大物质代谢的中心，有一大类的IEM会有肝脏表现。
图二：IEM急性代谢障碍的生化表现
对IEM，这些生化改变有一定特点。
高阴离子间隙的代谢性酸中毒：阴离子间隙（AG），指血浆中未测定的阴离子与未测定的阳离子的浓度差值。阴离子间隙公式：Anion Gap = Na+ - (Cl- + HCO3-) 。也就是说，AG通常指血浆中一些少见的阴离子，如酮体、乳酸、有机酸等，而这些恰恰是IEM代谢紊乱时容易产生的。IEM的代酸，多表现为高AG代酸，高AG代酸见于休克（高乳酸）、糖尿病酮症酸中毒、肾衰竭、心肌病、有机酸尿症。常见可导致高AG代酸的IEM包括，多羧酶缺陷、生物素缺乏、甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊二酸血症、戊二酸血症、糖原累积病、糖基化缺陷等。
酮体：人体利用能量的顺序是，糖——脂肪——蛋白质，当发生IEM时，往往有代谢紊乱、低血糖，这时候应该关注酮体水平。酮体是脂肪分解产生的，正常人低血糖时，要靠脂肪分解产生能量，因此酮体应该是高的。而如果在低血糖时，患儿酮体反而低下，高度提示脂肪酸代谢障碍。在《哥哥猝死，弟弟能逃过一劫吗？｜这样学习病例以一当百（1）》中，病例最终诊断酰基肉碱转位酶缺乏症，属于脂肪酸代谢障碍，患儿在低血糖发生时，代谢生化检查中β羟丁酸（酮体）明显低下，其实据此就可以在串联质谱及基因结果出来之前，推断患儿应属于脂肪代谢障碍。酮体升高见于糖原累积病III/IV型、枫糖尿症、特发性酮症性低血糖、β酮硫解酶缺乏症、琥珀酸-三酮酸CoA转移酶缺陷症等；酮体降低见于高胰岛素血症性低血糖、脂肪酸代谢障碍、酮体合成缺陷等。
值得特别一提的是，在诊断低血糖时，我们通常会分为激素分泌异常和代谢异常两大块，而在检测激素时，往往需要在低血糖时候检测（停止补液或行饥饿试验），激素水平才更有意义。但是，对于脂肪酸代谢障碍来说，行饥饿试验是有很高风险，理由是机体不能用糖供能，脂肪代谢障碍，酮体利用也障碍，做饥饿试验会导致机体急性能量供应障碍，严重导致猝死！因此，脂肪酸代谢障碍患者，停止泵糖或饥饿试验有猝死风险，应引起警惕！！
血氨：没有急性肝功能障碍征兆的血氨增高要高度怀疑IEM！氨在肝脏代谢成尿素，进而排出体外，如果肝功能没有异常，或肝功能异常与血氨水平不相符，要考虑IEM。通常情况下，血氨低于150 μmoL/L一般考虑肝功能异常引起，或检测误差。如果是不明原因血氨高于150 μmoL/L应高度怀疑IEM，如果通过积极降血氨能很快控制，提示继发性高血氨（如有机酸尿症或脂肪酸代谢障碍所致），如果血氨持续高值难以下降，则提示原发性高血氨，如尿素循环障碍。在《哥哥猝死，弟弟能逃过一劫吗？｜这样学习病例以一当百（1）》中，9月12日 16:39血氨538.6 μmoL/L，予积极降血氨，当天23:57血氨下降至130.9 μmoL/L，次日便下降至接近正常，这就提示患儿继发性高氨血症，而不是由于尿素循环障碍等原发性高氨血症所致。因为原发性高氨血症没有那么容易纠正，而继发性高氨血症，多数在内环境紊乱纠正后血氨也很快纠正，这也是在串联质谱和基因分析出来前判断患儿不是原发性高氨血症的依据。
根据上述论述的IEM的临床表现和生化改变，进一步行血浆氨基酸、血酰基肉碱及尿有机酸分析可以诊断出大部分小分子IEM，其他IEM则经常要通过酶学分析和基因分析确诊。
整体来说，IEM的诊断包括：
有流产、死胎、猝死等特殊家族史——有发育落后、骨骼畸形等特异性临床表现——普通生化有特殊提示，如低血糖、高乳酸及高氨血症等——特殊生化：血浆氨基酸、血酰基肉碱及尿有机酸分析，尿粘多糖定性及定量，铜蓝蛋白、24小时尿铜等特殊生化——最终的确诊依靠酶学和基因检测。
在《哥哥猝死，弟弟能逃过一劫吗？｜这样学习病例以一当百（1）》一文中，患儿外院因呻吟、青紫就诊时，曾测血糖0.8 mmoL/L，入院后查血糖为0.4 mmoL/L，低血糖症诊断明确（诸福棠儿科学，新生儿血糖低于2.2 mmoL/L即为低血糖症）。患儿多次出现低血糖，难以纠正，甚至需要10 mg/kg.min的超高糖速维持方能纠正。那么，儿童出现低血糖，诊治思路如何？怎么通过鉴别诊断，在最终确诊之前，进行病因归类，并进行初步治疗？敬请关注《这样学习病例以一当百（3）：我见过最牛的低血糖诊治思路》
【参考文献】本文部分内容参考儿科蜡笔小新曾发表在微信号“小神论经”的文章《什么时候应考虑先天性遗传代谢缺陷病？》