百日咳能要命，药疗不能少

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该用哪些药？如何用？疗效及安全性如何？

百日咳是由百日咳鲍特菌引起的一种具有高度传染性的急性呼吸道感染性疾病，重症患者可出现频繁呼吸暂停、重症肺炎、高白细胞血症、肺动脉高压等并发症，甚至死亡。儿童尤其是1岁以内婴儿是百日咳高发人群，重症及死亡病例也几乎只发生在这个年龄段。

据2014年世界卫生组织（WHO）估计，全球<5岁儿童因百日咳死亡病例约为160,700例。我国西南地区一家儿童医院2015~2019年报告了25例因百日咳死亡的患儿^[1-2]。因此，加强百日咳患儿的救治对儿童生命安全意义重大。

目前临床上对重症百日咳的治疗，除机械通气、换血疗法、机械心肺支持技术（ECMO）等重症监护室（ICU）中常见救治措施外，药物疗法也是不可缺少的救治措施。

一、抗生素治疗

▌ 1.大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素是百日咳治疗的传统抗生素。早期使用阿奇霉素或红霉素等敏感抗生素以减轻症状、缩短病程，进入痉咳期后再使用则只能降低传染性。但无论疾病处于哪个阶段，所有百日咳患者都应接受敏感抗菌药物治疗，以尽快清除病菌，减少向他人传播^[3]。

红霉素建议40~50mg/（kg·d），最大剂量不要超过2g，最好分4次进行口服或静脉滴注给药，一般以14日为1疗程。

5个月龄及以下的患儿可以用阿奇霉素进行治疗，而新生儿只推荐使用阿奇霉素，建议10 mg/（kg·d），可以连续用药5日。
对于月龄大于5个月的患儿，第一天用按10mg/kg给药，第2~5日用5mg/kg给药，最大药量不要超过250mg。若采用克拉霉素治疗，用药剂量为15mg/（kg·d），分2次口服给药，连续用药7日。

▌ 2.其他抗生素

目前体外药物敏感性检测显示，中国百日咳临床分离株对大环内酯类抗菌药物耐药严重^[4]；分离株对复方新诺明普遍敏感，它可用于2月龄以上患儿的治疗^[3]。

对于红霉素过敏的患儿可以使用复方新诺明进行治疗，每日给药磺胺甲恶唑（SMZ）/甲氧苄啶（TMP）40/8mg/kg，最大剂量为1600/320mg，分两次给药，连续使用14日，在给药治疗时要注意患儿的排尿情况以及肾功能^[5]。

2019年国内一项单中心研究显示哌拉西林-他唑巴坦和头孢哌酮-舒巴坦在体内、体外均具有抗百日咳鲍特菌活性，可作为对大环内酯类耐药菌株的替代选择^[2]。

目前，仍需在国内继续寻找应对大环内酯类耐药百日咳菌株的替代抗生素。

二、糖皮质激素治疗

鼠类的动物实验表明，应用糖皮质激素增加百日咳的病死率，还可致严重不良反应，故不推荐百日咳患者常规应用，只限于严重病例^[5]，或短期用于危重患者^[6]。

糖皮质激素虽可减轻痉挛性咳嗽，但目前即便用于重症百日咳，其生存获益也存在争议^[2]。2018年就有学者在对100例4月龄内的婴儿重症百日咳分析中发现，死亡组使用糖皮质激素的比例（4/5）明显高于存活组（18/95）；也有研究表明糖皮质激素既不是死亡的危险因素，也不是存活的有益因素。

再考虑到，糖皮质激素可增加呼吸道分泌物，刺激骨髓造血升高白细胞（WBC）进而可能加重肺动脉高压，增加继发感染等潜在风险，在治疗重症百日咳时应严格把握使用适应证。

三、免疫球蛋白治疗^[2]

百日咳毒素（PT）在百日咳发病中起关键作用，使用含抗PT-IgG成分的免疫球蛋白，理论上是有益的，可用百日咳免疫球蛋白（P-IVIG）静脉滴注（15mL/kg），或者静脉用免疫球蛋白（IVIG）每次400~500mg/kg，共1~2次。

但临床实践中，其疗效尚存在争议，且无统一使用适应证。对一组3岁以下、病程14d内的百日咳患儿研究发现，肌肉注射P-IVIG可减轻痉咳、缩短痉咳期，起病7d内使用效果最佳，认为PT与细胞的快速结合是不可逆转的，因此需早期干预中和PT，但未提及病例的严重程度。

另有研究显示P-IVIG对减轻痉咳并无显著效果，但未提及使用时病程、有无其他并发症。2020年国内一篇有关重症婴幼儿百日咳死亡相关因素的报道认为IVIG为死亡的保护因素，IVIG含有多种抗其他病原体的抗体成分，可降低继发感染的风险或损害，这可能是减少死亡的原因之一。

四、一氧化氮（NO）治疗^[2]

重症百日咳合并肺动脉高压并不少见，严重、持续的肺动脉高压可导致心肺功能衰竭甚至死亡。对于百日咳患儿紧急降低肺动脉高压的药物最常使用的是吸入性NO。

吸入性NO可选择性降低肺动脉压力，典型起始剂量为20ppm，一旦氧合改善，应相对较快地降至5ppm，此后缓慢减量，至1ppm时可直接停用，疗程一般不超过5d。一例因神经系统症状无法行ECMO治疗的合并肺动脉高压和急性呼吸窘迫综合征的百日咳患儿，机械通气失败后，吸入NO后显效。

但目前更多研究认为：吸入NO治疗，临床获益不明显，甚至可能是百日咳患儿死亡的独立危险因素，因为百日咳杆菌产生的气管细胞毒素可诱导气道上皮细胞产生NO，NO可引起气道上皮细胞自身毒性损害，而外源性吸入NO可能加重这种损害。

五、盐酸氨溴索治疗^[7]

目前国内外的最新百日咳诊治指南及专家共识所推荐的治疗方法均指出，一线用药大环内酯类抗生素如果非在卡他期使用，只是降低其传染性，对缓解临床症状的效果并不理想，对改善急性期痉挛性咳嗽的症状尚无其他有效的治疗方法。

近年临床研究显示，大剂量盐酸氨溴索，一方面稀释患儿的痰液黏稠度，另一方面盐酸氨溴索剂量上的增加促使纤毛摆动频率及强度增加，有利于纤毛的功能发挥，运输能力增强，痰液因而更易排出。

观察组应用大剂量盐酸氨溴索治疗（10mg/kg，2次/d，静脉滴注2周）后，治疗48h、72h、1周时患儿痉挛性咳嗽较治疗前好转，其有效率明显高于对照组（常规剂量7.5mg，2次/d，静脉滴注2周），差异有统计学意义（P<0.05）。

但2组住院时间及痉挛性咳嗽持续时间差异均无统计学意义。可能因为百日咳自然病程需要经历三个阶段，使用大剂量盐酸氨溴索患者的临床症状显著减少，但其受损气道修复依旧需要较长时间，因此可能对总体治疗时间无显著影响，但对缓解患儿痉挛性咳嗽症状有明显改善。

观察组中有2例患儿出现轻度腹泻，予调理胃肠道功能对症处理后均好转出院。治疗前后2组患儿血、尿常规及肝肾功能检测均未见异常。显示大剂量治疗方案是安全的。

六、孟鲁司特钠治疗^[8]

在常规治疗百日咳的基础上加用孟鲁司特钠，可改善患儿的临床症状、提高患儿肺功能，并且可调节患儿免疫及抑制其气道白三烯（LT）类炎症介质的释放，有一定的临床应用价值。

用药方法：口服孟鲁司特钠颗粒或咀嚼片，4mg/d，每晚给药1次。年龄＜2岁者，给予颗粒剂，温水冲服；年龄≥2岁者，给予咀嚼片。疗程均2周。

本研究的不足有二：一是目前孟鲁司特钠说明书中并没有针对百日咳的用药指征，因此，属超说明书用药。二是在于因孟鲁司特钠在6个月以下幼儿服用安全性欠文献支持，故该研究暂未纳入此年龄段患儿，因此6个月以内患儿使用此药还需谨慎。

七、利多卡因治疗^[6]

对部分痉咳剧烈、不易缓解、影响睡眠的患儿，可临时加用利多卡因雾化吸入治疗。

机理主要为：局部麻醉、直接扩张气道平滑肌、抑制嗜酸性粒细胞的释放和聚积、修复受损的气道上皮细胞和神经细胞、黏膜封闭作用。

使用过程中应注意：治疗后2h内不能进食，直到咽喉部麻木感消失为止。因有肝脏和心脏疾患的病人对利多卡因代谢功能减退，血中浓度较高，可发生中毒反应，因此，治疗前详细询问病史，注意心脏功能检查，并可减少吸入利多卡因剂量，增加治疗次数。

八、其他综合对症药疗^[5-6]

红霉素和皮质激素同时应用7日，可减少百日咳患儿的咳嗽发作和呕吐次数，并缩短病程。当患者有合并肺炎症状时，需进行敏感抗生素治疗。

咳嗽发作剧烈、频繁者可考虑给予镇静剂，如异丙嗪每次1mg/kg，或苯巴比妥等。有脑病并发症的患者可以采用复方异丙嗪或者苯巴比妥进行抗惊厥治疗，有合并脑水肿的患儿可以选择用20％甘露醇按1g/Kg的标准进行静脉注射，有需要时可采用地塞米松治疗。积极脱水治疗，以免造成小儿脑疝。

痉咳患儿可加用维生素K₁治疗。其机理可能是：延缓糖皮质激素在肝脏内的分解；能直接解除支气管平滑肌痉挛及对抗乙酰胆碱、组织胺对平滑肌的兴奋作用；对中枢神经有镇静作用。

有低钙、低血糖等时，予以对症治疗。

总之，百日咳治疗上，抗感染首选阿奇霉素，同时辅以维生素K₁静滴，万托林+异丙托溴铵气雾剂雾化，痉咳剧烈时，可临时加用利多卡因雾化等对症治疗，而糖皮质激素仅短期用于危重患者，合并肺炎时需抗感染治疗等综合治疗。

不推荐百日咳患者常规应用抗组胺药物、β受体激动剂和免疫球蛋白。

九、调整现行免疫策略^[9]

防疫接种仍是预防百日咳最有效方法，我国的预防接种程序规定，百日咳疫苗的免疫程序为3、4、5月龄基础免疫3剂，18~24月龄加强免疫1剂。面临“百日咳再现”的新特征，专家认为以上免疫程序已经不能满足预防需要。

有研究发现，母传抗体不能为婴儿提供足够的免疫保护作用。因此，全球百日咳协作组织建议可考虑对妊娠晚期的孕妇进行产前接种，对围生期母亲及其家庭成员和新生儿密切接触者进行接种，对婴儿形成严密保护，称为“蚕茧策略”。

这种策略可以很好地预防婴儿和成人两个高发人群。建议完善我国现行的免疫程序，将6岁时接种的白破二联疫苗用青少年百日咳联合疫苗取代。

参考文献[1]吴小英，甘川.婴幼儿重症百日咳死亡相关因素分析[J].临床儿科杂志，2020，38(6):432-437.[2]吴小英，李丽君，姚开虎，等.儿童重症百日咳治疗策略研究进展[J].中国当代儿科杂志，2021，23（2）：192-197.[3]中华医学会儿科学分会感染学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中国儿童百日咳诊断及治疗建议[J].中华儿科杂志，2017，55(8):568-572.[4]李丽君，刘莹，贾举，等.新生儿百日咳致病株抗菌药物敏感性和抗原基因型研究[J].中国当代儿科杂志，2019，21(3):208-213.[5]史湘英.浅谈小儿百日咳的治疗[J].中国继续医学教育，2015，7（10）：9:98-99.[6]闫莉，黄英，叶泽慧.百日咳与百日咳综合征的诊治分析[J].重庆医科大学学报，2016，41（4）：355-359.[7]周晓华，杨奕校，林广裕，等.不同剂量盐酸氨溴索治疗婴幼儿百日咳前瞻性多中心临床研究[J].汕头大学医学院学报，2020，33（1）：1-4.[8]刘铮.孟鲁司特钠治疗儿童百日咳的临床观察[J].中国药房，2020，31（7）：845-849.[9]黄海涛.百日咳再现及其应对策略的研究进展[J].医学综述，2015，21（9）：1630-1632.

本文来源：医学界儿科频道

本文作者：常怡勇 副主任药师

责任编辑：CiCi

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