JAMA子刊综述：治愈肝癌的三大“法宝”，目前有何最新进展？

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。有相当一部分的肝细胞癌病例由慢性肝病转化而来，需要指出的是，目前病毒性肝炎和饮酒过量仍然是全球慢性肝病的主要病因，但与此同时，随着肥胖症和代谢综合征患病率的不断升高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）也正在成为慢性肝病和肝细胞癌的最常见诱因之一。

近年来，肝细胞癌全身性治疗领域取得了突破性进展。更有效全身性治疗手段的面世不仅延长了晚期肝细胞癌患者的生存期，还为后续局部治疗手段的实施提供了重要机会。近日，《美国医学会杂志》（JAMA）子刊JAMA Surgery发表重磅综述，围绕肝细胞癌根治性治疗手段的最新研究进展展开详细阐述。

截图来源：JAMA Surgery

综合指出，绝大多数肝细胞癌患者确诊时已经为晚期，而针对慢性肝病和肝硬化患者的筛查项目可以在更早期阶段发现肝细胞癌，并有助于患者接受更有效的治疗手段、取得更好的治疗结局。治疗方面，肝细胞癌患者可通过手术切除、器官移植以及消融术等进行根治性治疗。此外，局部控制（如经动脉治疗）同样是大多数肝细胞癌患者治疗的重要组成部分，但是局部控制治疗通常也受到患者功能性肝损害程度的限制。

肝硬化患者能否接受切除术？

尽管从理论上而言，肝移植相比手术切除更有可能为患者带来治愈机会，但许多因素限制了肝移植的广泛应用。因此，肝切除术仍然是许多可切除肝细胞癌患者的标准治疗手段。

需要指出的是，肝切除术的可行性在很大程度上取决于潜在肝实质的质量，以及计划切除的范围。由于近年来肝外科技术和围手术期护理水平取得了显著进步，目前伴有肝硬化的患者肝细胞癌切除术后的围手术期死亡率低于5%，但术后肝功能失代偿患者的比例仍为10%~12%。肝功能失代偿的预测因素包括肝切除范围、是否存在门静脉高压以及终末期肝病模型（MELD）评分是否大于9。

通常情况下，对于不伴有肝硬化的肝细胞癌患者而言，肝切除术是首选的治疗方法；而对于伴有肝硬化的单个肝细胞肿瘤患者而言，在肝脏储备功能符合要求（Child-Pugh A级且总胆红素＜1 mg/dL；MELD评分＜9）、无临床显著性门静脉高压以及体能状态良好的情况下，无论肿瘤大小均推荐手术切除。

需要强调的是，最新版欧洲肝脏研究学会（EASL）指南并不反对在伴有门静脉高压症的患者中进行手术切除（如对MELD评分小于9分的患者进行小范围肝切除），但指南强调这可能造成患者肝功能失代偿以及肝脏相关死亡的风险显著升高。

此外，尽管当前指南均不推荐对多发性肿瘤患者或伴有大血管侵犯的患者进行手术切除，但越来越多的证据表明，相较于肝动脉化疗栓塞（TACE）、全身性治疗或单纯放疗而言，手术切除或能为以上类型的部分患者提供更为明显的生存获益。

综述强调，尽管从理论上而言，宽切缘肝切除术能为肝细胞癌患者提供更好的疾病控制机会，但窄切缘的肝切除术将更有助于患者保留肝实质并降低肝功能不全的发生风险。不过在可行的情况下，通常还是建议临床医师选择解剖性肝切除术（肝切除术的手术方式包括解剖性切除术与非解剖性切除术，解剖性切除术是指切除肿瘤以及为肿瘤供血的门静脉分支所支配的肝段和肝叶，非解剖性切除术也称为局部肝切除术，定义为划定切缘后切除病变，而不考虑其荷瘤门静脉的流域）。

近期一项meta分析表明，接受解剖性切除术或非解剖性切除术的肝细胞癌患者无病生存期以及总生存期发生显著改善，而其中未伴有肝硬化的患者则获益更为明显。此外，与开放性手术相比，微创肝切除术不仅具有可观的安全性特征（与此同时并不会显著延长手术时间），还可能降低患者复发风险、缩短住院时间。

图片来源：123RF

降期治疗为肝移植提供可能

肝移植治疗可根治肝内病变（无论病变是否可以检测），并同时解决患者的基础肝病。因此，从肿瘤学的角度来看，肝移植治疗能为可移植性肝细胞癌患者提供最佳的长期结局，具体而言，接受肝移植治疗的患者5年生存率超过70%，复发率低于10%~15%。

然而，目前肝移植治疗受到可用器官短缺、移植患者需终生进行免疫抑制治疗等因素的限制。1996年意大利学者提出了肝癌肝移植受体选择标准（即米兰标准，米兰标准的定义：①单个肿瘤直径≤5 cm；②多发肿瘤数目≤3个，最大直径≤3 cm；③无大血管浸润及肝外转移），该标准是首个得到大多数国际中心认可的肝癌肝移植的选择标准，目前在国际上应用最为广泛。

多年以来，临床专家们提出了多种其他肝移植标准，目的是为了扩展肝移植的适应症范围、扩大符合肝移植治疗资格的患者。加州大学旧金山分校（UCSF）标准是肝细胞癌患者肝移植最常用的扩展标准，并已得到临床验证。基于UCSF标准，肝移植候选者人群的数量将增加5%~20%。此外，Mazzaferro教授等人在2009年提出的Up-to-Seven标准（最大肿瘤直径与肿瘤数目之和不超过7）目前也正在被一些临床中心采用，基于该标准接受肝移植治疗的患者5年生存率高达71%。

降期治疗（即通过局部或全身性治疗以降低肿瘤负荷以达到米兰标准或扩展标准）是另一种扩大符合肝移植治疗资格患者的方法。目前不同研究报告的肝细胞癌降期治疗的成功率差异较大，范围从24%至90%不等。综述指出，有几个关键因素可以影响降期治疗成功率，具体包括：降期治疗的类型、初始肿瘤负荷、患者肿瘤生物学特征。

患者成功实现肝癌降期后接受肝移植治疗，不仅能获得极好的移植后治疗结局，且肝癌复发率也较低。因此，2022年巴塞罗那临床肝癌（BCLC）指南更新推荐，认为肝移植治疗是BCLC B期肝细胞癌患者（降期治疗后符合米兰标准）可接受的治疗方法。

消融术和手术如何选择？

在针对极早期和早期肝细胞癌患者的治疗中，消融术是一种被广泛接受的治疗选择。消融术的基本原理是通过温度调控（射频消融、微波消融、激光或冷冻消融）或注射化学制剂（最常见的是乙醇）诱导肿瘤坏死。

尽管在大多数医学中心，射频消融术仍然是一线治疗采用的消融技术，但是微波消融基于其较好的治疗结果（尤其是针对邻近血管的肝肿瘤、3~5公分较大病变的治疗具有优势），已经成为许多临床机构的标准技术。总体而言，微波消融需要的疗程较少，并且长期结局并不劣于射频消融。

在消融术和手术的选择方面，综述指出：

• 对于不适合肝移植治疗的极早期肝细胞癌（孤立性病灶＜2 cm）患者或Child-Pugh A级肝病患者而言，消融是推荐的治疗选择，且长期生存率与手术切除相似。

• 对于单个病灶大于2 cm的患者而言，接受肝切除术的复发率要低于消融术，因此肝切除术是这部分患者首选的治疗方式。

• 对于多结节早期肝细胞癌患者（≤3个结节，每个结节均≤3 cm）或存在肝移植禁忌症的患者而言，最新BCLC指南推荐这部分患者接受消融术而不是切除术进行治疗。

此外，消融治疗（如微波消融）作为肝移植的桥接疗法，目前其安全性和有效性均已得到充分证实。

小 结

综述强调，临床上肝细胞癌患者的最佳治疗方案需建立在多学科综合治疗的基础上，而这离不开内外科专家、放疗专家、介入科专家等的通力协作。此外，针对肝细胞癌患者的治疗需同时关注病灶以及患者相关因素，如肝脏疾病程度（发病率和死亡率的共同驱动因素）。值得关注的是，更有效的全身性治疗手段和局部治疗手段的出现不仅促进了晚期肝细胞癌患者生存期的延长，还为患者接受手术干预创造了条件。

参考资料

[1] Brown ZJ, Tsilimigras DI, Ruff SM, et al. Management of Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Surg. Published online February 15, 2023. doi:10.1001/jamasurg.2022.7989

编辑 | succy

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