“老司机”初级阶段背后的神经机制 | Nature and You 520特辑
摘自动画片《脆莓公园》
撰文 | 陈欣泓
责编 | 石悦琳
审稿 | 丁霄哲
从我小学爱上赵忠祥老师的《动物世界》开始，这句话就深深印刻在了我的脑海中。转眼又到了这个生机勃勃的季节，520也已然近在眼前，不少老司机已经蠢蠢欲动，准备开始在朋友圈屠杀单身狗。在这有人欢喜有人忧的特殊日子里，我觉得有必要给还没有考到驾照的朋友们科普一下老司机的入门法则。如果你是异性恋的老司机[1]，第一步实际上是得分清你的社交对象的性别，这简单的步骤听起来是如此微不足道，但实际上背后却有着值得深究的神经机制，这听起来仿佛天生就拥有的技能实际上隐藏着性暴力等异常行为的密码，其异常甚至可能让你（或者熊猫）一辈子都很难过上一个舒心的520，下面就请听我细细道来。
在看塞伦盖蒂大草原上的动物们享受大好春光的时候，你会观察到雄性动物们在这个季节主要有两个任务，一个是与其他的雄性动物打架争夺交配权，另外就是与看对眼的雌性动物啪啪啪。也就是说，面对不同性别的社交对象，这些动物选择了截然不同的行为模式，它们（包括我们）似乎天生就拥有分辨汉子和妹子并见机行事的能力，也就是说大家生来就是某种程度上的“老司机”。但是，事实是否真的是如此呢 ？研究这一问题当然不止是因为对赵忠祥老师的热爱，更重要的是这些涉及到最原始欲望的侵略性行为和交配行为是动物“本能”，也是人类“本能”的一部分，它们能够深远的影响一个人的生活状态与生活质量，探究这种面对不同社交对象选择不同行为模式的能力能够更好地让我们理解性暴力等异常行为产生的原因，也能帮助我们理解从小圈养的熊猫为何总是性冷淡。
加州理工学院Anderson实验室最近就研究了这种区别对待不同性别社交对象的来源。通过对小鼠行为的研究阐明了“老司机”属性是否是与生俱来的问题。小鼠作为最常见的实验室动物，它们与人类一样也需要与种群中的其他成员进行互动来保持自己的生存空间。 成年的雄性小鼠遇到雌性小鼠时，如果双方情投意合就会发生不可言说的事情：
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（未成年同学请在PI陪同下观看）
而遇到雄性小鼠时，则会：
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这些社交行为的普遍性和神经系统在不同物种间的相似性一同为我们提供了一个宝贵的外部视角，让我们有机会通过对小鼠社交行为的研究来探索人类社交行为的生理学机制。
所以，老司机鼠们到底是怎样炼成火眼金睛的呢？Anderson实验室又是怎样一步步接近这个问题的答案的？接下来就换上讲科学的严肃脸，简单地介绍一下环路神经生物学家们是如何逐步解码生物行为寻找问题的答案的。
这一切最早都始于Anderson教授在大概十五年前研究方向的巨大转变: 在神经干细胞领域探索了十五年之后（Anderson组在世界上第一个分离出了具有自我更新能力的多能性神经干细胞），Anderson教授发现仅仅在细胞生物学层面理解神经元还不能够让我们接近理解生物行为的本质，对于动物社交行为的浓厚兴趣以及神经环路研究各类工具的快速发展让他决定潇洒转身，将自己的研究从细胞层面调整为对神经微环路的研究，对于动物原始行为的好奇让他将研究重点放在了对于我们前面提到过的两大基本行为-侵略行为（打架）和交配行为的神经环路解析。
在这近十五年的历程中，Anderson实验室发现了一种他们称为Esr1+的神经元在小鼠展现侵略行为和交配行为时均高度激活[2]，而这就带来了一个有趣的问题，同样的一组神经元在面对不同社交对象的截然不同的行为中都发生了激活，那么是不是这一组神经元中其实是有针对不同对象的两群神经元——面对雄性调控打架的“雄神经元”和面对雌性调控交配的“雌神经元”？为了研究这个问题，研究团队首先在这些的Esr1+神经元中表达了一种“钙离子指示蛋白”。这种指示蛋白会在神经元被激活、钙离子流入时发出荧光。同时，为了观察到这些在大脑深处发出的荧光，研究团队使用了微型显微镜成像技术[3]。他们把一台微型显微镜搭配佩戴在小鼠头上，从而能让我们通过植入透镜直观地观察在自由活动的小鼠大脑内部神经元的实时活动。
Miniscope示意图 (Ryan Remedios et al. Nature, 2017）
通过上述手段，研究团队观察到了当引入不同性别的社交对象时，有过性经验的小鼠（老司机鼠）大脑中有相应的不同神经元亚群被激活，并相应的诱导产生了倾略性行为和交配行为，也就是说，确实存在着 “雄神经元”和“雌神经元”，这两个神经元群体在位置上互相嵌合在一起，但对于不同社交对象的反应却差异巨大。而且通过借助机器学习算法，研究团队能够通过观察小鼠的神经元活动来十分准确地预测小鼠的社交对象性别，也进一步证明了这一神经元差异性激活现象与社交对象的高度相关。
面对不同性别社交对象的神经元活动示意图（Ryan Remedios et al. Nature, 2017）
由于面对不同性别对象所产生的侵略与交配行为常常被认为是天生的自然行为，调控这两者的神经环路也被视为是从出生就具有差异的，现在研究者已经证明了确实是有这样差异化反应的神经元群体的存在，下一步他们就想知道这两群神经元的相互区分是否是小鼠生来就有的？也就是说“老司机”属性是天生的吗？
因此下一步研究团队决定在从未有过性经验的小鼠（处男鼠）中重复上述实验，结果发现这一次不同性别的社交对象激活了该脑区的同一个神经元群体，也就是说，在这一情况下，只有一个统一的神经元群体“社交神经元”，而没有“雄”与“雌”的区分。随后研究团队让这些“处男鼠“逐渐增加社会经验与性经验，并观察上述神经元群体的变化，他们发现，随着经验的增加，这群“社交神经元”对于社交对象的反应逐渐分化为了我们在经验丰富的“老司机鼠”中看到的两个群体“雄神经元”与“雌神经元”，而且经验越丰富，这一分化越明显。仅仅通过对神经元激活模式的观察，就能猜出实验鼠是不是“老司机”，他的社交对象是雄是雌。
结论：“车是越开越熟的，老司机鼠不是一日练成的”
David Anderson组的这项研究发现了老司机鼠并非与生俱来[4]，而是只有通过社交经验或性经验的增加，才能对不同社交对象做出合理的行为反应。最为重要的是这种行为上的逐渐区分是来自于神经元生理层面上的逐渐区分，研究团队观察到了随着社交经验的增多，一组激活模式十分类似的“社交神经元”（无论与哪种性别的对象社交都会被激活）内部逐渐分化出了“雄神经元”（只在与雄性社交时激活）与雌神经元（只在与雌性社交时激活），仅仅通过观察这些神经元在社交活动中的激活模式，就可以准确预测社交对象的性别。这一结果提示我们这种最为基础的从“处男鼠”到“老司机鼠”的行为模式区分是通过获得社交经验反馈而逐渐反映在神经元层面的，让我们有机会更好地理解性暴力等异常行为及各类社交障碍，也给我们提供了潜在的治疗靶点。对于经常性冷淡的熊猫，这一结果也启示我们不可能一下子让它们变成老司机，需要给他们增加社交活动的机会循循善诱，让他们经历这一过程的行为模式区分，才能让它们心甘情愿地步入交配模式。
这一根据后天经历调整激活模式的例子也提醒了我们在进行系统神经生物学研究时，不可忽视神经环路的可塑性。这个可塑性变化的过程中还有许多有趣的问题值得研究，比如雄性对雄性的社交方式并不止侵略性行为，发动攻击是一个十分危险且消耗能量的选择，我们在实验中有时候会观察到一些雄性会选择更为温和的方式来进行互动，因此当动物积累经验，能够分辨不同社交对象之后，应该还需要一个下游的决定机制来选择自己的行为方式，这一决策过程需要综合考虑自身实力，对手实力，环境因素，回报率等等各种因素，如何从生理层面来解释这一复杂性及从计算角度来探究这一决策过程都能帮助我们从理解动物行为推广到对人类行为更深刻的理解。
老司机鼠非一日炼成，这简单的一句话却倾注了环路神经科学研究团队的许多心血。希望这个很黄很暴力的例子成为大家了解环路神经科学的一个小窗口。
附记：
用一段话描述在Anderson实验室工作是一种怎样的体验？
笔者体验：
从接触动物的社交行为神经科学研究开始，就一直耳闻Anderson的大名。来到他的实验室也感觉确实名不虚传。虽然已经是一个非常资深的科学家，总是需要到处讲座与开会，但还是会经常出现在实验室。他作为一个严厉的Reviewer，对待科学的态度也极度严谨，追求完美的逻辑体系。社交行为是非常复杂的行为模式，本文中提到的例子是这类行为中较为简单的一种，社交活动的复杂性也相应地带来了解析其背后机理的巨大难度，但这也是其迷人的地方所在，作为一类在人类社会中也有诸多映射的动物行为，每次对他们的了解更进一步，也就意味着对于人类社会本质的了解更进了一步。
笔者的老鼠们被认为是整个动物房里生活最有滋有味的动物，每天都有机会和隔壁笼的小明切磋武艺，也有机会和楼上笼的小花交流感情，对此，笔者表示非常欣慰，并希望他们在歌舞升平之余能为神经科学做出一点微小的贡献。
祝各位看到这里的各位老司机们5.20快乐！
注：
[1] 本文介绍的研究主要在异性恋的老司机，现在也有了越来越多的针对同性恋动物行为的相似研究，同性恋同样是动物王国中非常常见的一种现象，但本文的研究还没有涉及到。
[2] Lee H, Kim D W, Remedios R, et al. Scalable control of mounting and attack by Esr1+ neurons in the ventromedial hypothalamus[J]. Nature, 2014, 509(7502): 627.
[3] Miniscope，目前有两个版本，一个由斯坦福Schnitzer实验室建立的商业公司Inscopix，另外一个由UCLA团队建立的开源式Miniscope平台，我们在后续文章中会对后者核心成员进行专访，为大家带来更多细节。
[4] Remedios R, Kennedy A, et al. Social behaviour shapes hypothalamic neural ensemble representations of conspecific sex[J]. Nature, 2017, 550(7676): 388.
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