来自中国的好消息：两抗体在恒河猴实验中显著抑制新冠病毒！临床研究启动在即！
北京时间2020年5月26日，国际权威期刊《自然》（Nature，IF 43.070）在线刊登论文，发表上海君实生物医药科技股份有限公司和中国科学院微生物研究所合作研发的中和抗体临床前研究成果。研究发现了两种具有较强新冠病毒（SARS-CoV-2）特异性中和活性的特定人类单克隆中和抗体，其中代号为CB6的抗体在恒河猴动物实验中能够显著抑制病毒感染，显示出治疗和预防效果，具有进行临床转化的价值。
论文首次报告了针对SARS-CoV-2中和抗体的非人类灵长类动物实验结果，并取得了积极成果。该研究由中国科学院微生物研究所严景华团队、高福团队、王奇慧团队联合中科院武汉病毒所、北京地坛医院、解放军总医院第五医学中心、国家疾病预防控制中心病毒病研究所以及君实生物等多个产学研机构和团队联合攻关。其中，中国科学院微生物研究所严景华、高福、王奇慧，中国科学院武汉病毒研究所生物安全大科学中心袁志明，解放军总医院第五医学中心传染病治疗研究中心王福生为通讯作者。
中和抗体是一种治疗性抗体，可以通过中和或抑制病原体的生物学活性来保护细胞免受侵害。凭借特异性和高亲和力特点，中和抗体能够抢先与病毒刺突蛋白（S蛋白）结合，从而阻断病毒与宿主细胞结合，病毒无法感染正常细胞，就很容易被免疫系统清除。中和抗体被国内外科学界普遍认为具有对抗新冠疫情的潜力。
研究者首先使用单细胞测序技术，从恢复期患者外周血单个核细胞中（PBMC）分离出11个SARS-CoV-2中和性单克隆抗体（mAb），经流式细胞技术（FACS）进行阻断试验分析，筛选出CA1、CB6两种单克隆抗体，可特异性结合SARS-CoV-2刺突蛋白转染的HEK293T细胞，两者均在后续的细胞实验中表现出良好的中和活性。
为进一步测试抗体的治疗与预防效果潜力，研究人员采用SARS-CoV-2感染恒河猴模型的方法，将9只恒河猴分为3组(对照组、预防组和治疗组），其中对照组注射安慰剂,预防组在病毒感染前一天注射CB6抗体，治疗组则在病毒感染后第1天和第3天注射同剂量CB6抗体。结果显示，在感染后的第4天，治疗组的猴子病毒效价显著降低，病毒滴度比对照组降低了约3个对数，表现出明确的治疗效果。同样，在预防组中，研究人员在猴子感染新冠病毒后仅检测到最低水平的病毒，病毒载量峰值不超过103 RNA 拷贝/mL，表明CB6中和抗体在SARS-CoV-2环境下具有很强的预防保护作用。
值得注意的是，为了避免既往SARS病毒研究中出现的抗体依赖性增强（ADE）效应（如急性呼吸道损伤等），研究团队对备选抗体进行了Fc段改造，引入LALA突变，以降低其介导的细胞毒性作用（ADCC），降低急性肺损伤风险。在动物实验中，治疗组或预防组动物均具有完整的肺泡结构，表现出有限的病理肺损害，表明经过工程化改造的CB6-LALA抗体在显著抑制SARS-CoV-2病毒的同时，减少了感染相关的肺损伤。
此外，研究团队还对中和抗体进行了晶体结构解析，以进一步了解其结合位点与抗病毒机制。结果发现，CB6抗体能够识别结合SARS-CoV-2受体结合域中的ACE2位点（SARS-CoV-2-RBD），从而干扰病毒与其受体之间的相互作用。
君实生物和中科院微生物所是全球范围内最早启动新冠中和抗体研究的团队之一。早在疫情暴发之初，双方就携手抗疫，夜以继日地投入到新冠中和抗体的基础研究与产业化工作中。目前，双方利用各自优势平台，已完成临床申报所需的临床前研究，用于GLP毒理研究和临床批次的抗体工艺开发和GMP生产。此外，君实生物也与美国礼来制药签订合作协议，双方计划于第二季度在中国和美国递交临床试验申请并启动临床研究。
金海岸工作室
作 者 | 叶 薇
图 片 | 《自然》杂志官网
编 辑 | 陆佳慧
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