快讯|生物物理所揭示调控自噬小体形成的分子机制
iNature：2017年9月21日，《Molecular Cell》杂志以封面文章发表了张宏课题组的研究论文“The ER-localized transmembrane protein EPG-3/VMP1 regulates SERCA activity to control ER-isolation membrane contacts for autophagosome formation”， 该文阐述了课题组前期研究发现的多细胞生物特有的自噬蛋白EPG-3/VMP1参与内质网（ER）调控自噬小体形成过程的机制。
自噬（autophagy）是生物体内高度保守的降解途径。细胞通过形成双层膜结构的自噬小体，包裹部分细胞质或受损细胞器，并将之运送到溶酶体进行降解，这一过程被称为自噬。自噬是细胞清除自身垃圾，维持稳态平衡的重要生命过程。人们先前对于自噬分子机制的认识主要来源于单细胞酵母，而多细胞生物体内的自噬过程更为复杂，存在多个酵母中没有的步骤。例如，自噬小体的形成过程中，隔离膜（IM）与ER存在着广泛的相互作用，但是这种相互作用的形成、维持以及解离的分子机制尚不清楚。
图示：多细胞生物特有的自噬蛋白EPG-3/VMP1参与内质网（ER）调控自噬小体的形成。在EPG-3/VMP1敲除细胞中，内质网与细胞器的互作显著增加，如同雨后水珠粘挂在蜘蛛网上。
本课题组前期研究利用线虫进行遗传筛选发现了多个多细胞生物特有的自噬基因，其中包括EPG-3（哺乳动物中同源蛋白为VMP1）。在本研究中，我们发现EPG-3/VMP1定位于内质网上，调控ER-IM的相互作用。VMP1缺失会导致IM与ER的稳定结合，从而阻断自噬小体的正常形成。我们还发现WIPI2作为衔接蛋白，与ULK1 / FIP200复合体及PI(3)P的相互作用，帮助ER-IM互作的建立和维持，在VMP1缺失细胞中这些相互作用显著增强。除了ER-IM互作外，VMP1还可以广泛调节ER与其他细胞器，包括脂滴（LD）、线粒体和胞内体的相互作用。进一步研究发现，VMP1是通过激活ER上的钙通道SERCA（肌浆网钙ATP酶）来调节ER与其他细胞器互作的解离。SERCA抑制剂thapsigargin（TG）同样可以增加ER与其他细胞器的互作。我们的研究不仅揭示了ER-IM 互作建立及解离的机制，也阐明了VMP1通过调节SERCA的活性负相调控ER与其他细胞器的互作。
张宏研究员为本文的通讯作者，张宏课题组副研究员赵燕为本文的第一作者。该课题获得国家自然科学基金、科技部重大科学研究计划（973）和霍华德•休斯医学研究所（HHMI）青年科学家基金的资助。
原文链接：
http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(17)30579-8
原文解析
http://www.ibp.cas.cn/kyjz/zxdt/201709/t20170922_4863896.html
通讯作者简介
张宏
张宏是中国科学院生物物理所研究员，博士生导师 ，国家“杰出青年基金”、中科院“百人计划”获得者，中科院生物物理所，生物大分子国家重点实验室副主任，创新课题组组长，研究方向：多细胞生物中自噬作用的机理和调控机制。
1987-1991年，张宏在安徽大学获得本科；1991-1994年，获得北京大学医学部硕士；1994-2001年，获得美国爱因斯坦医学院博士；2001-2004年，在马萨诸塞总医院癌症中心做博士后；2004-2009年，成为北京生命科学研究所研究员；2009-2012年，成为北京生命科学研究所高级研究员；2012年-至今，中国科学院生物物理研究所研究员。
主要研究方向
我们实验室的兴趣主要集中在研究多细胞生物中自噬作用的机理和调控机制。细胞自噬是一种溶酶体介导的降解系统。它通过形成一种叫做自噬小体的双膜结构来包裹细胞质和一些受损的细胞器。自噬小体最终与溶酶体发生融合，以完成对底物的降解。在哺乳动物中，自噬作用参与了许多生理过程，包括抵御饥饿胁迫，清除有毒性倾向的蛋白，对抗外来病原入侵以及决定细胞死亡和组织动态平衡等。自噬作用的紊乱会引起许多病理反应，包括神经退行性疾病，肝功能异常，心肌梗塞，肿瘤发生等严重疾病。秀丽线虫(C. elegans)拥有丰富的发育生物学的背景和便利的遗传实验手段。这使得秀丽线虫成为研究自噬作用过程以及蛋白质聚集体的选择性降解机制的良好模型。
我们实验室的前期工作建立了秀丽线虫作为多细胞生物自噬的模型以研究细胞自噬的作用机理、调控机制以及生理功能。我们发现在线虫胚胎发育的过程中，有许多蛋白聚合体是被自噬作用选择性地降解，包括了特异存在于生殖细胞中的P颗粒。我们克隆了SEPA-1这个介导P颗粒被自噬系统选择性降解的关键因子。通过遗传筛选，我们还发现了多细胞生物特异的参与自噬作用的多个基因，比如epg-3, epg-4, epg-5和epg-6，丰富了人们对多细胞生物体中自噬作用机理的认识。
张宏在Cell、Molecular Cell、Nature Cell Biology等期刊上发表数十篇文章。其领导的实验室在自噬等方面的研究硕果累累，在国际上享有盛誉。
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