重大消息|后基因组时代的又一次突破 4篇Nature同时阐述基因表达新成果
iNature：4篇Nature集合列出了健康组织中遗传变异与基因表达之间的关联 - 迄今为止最大的分析，规模非常的庞大。另外，Nature还专门评论了这些成果，非常的有意义。
存在于身体几乎每个细胞的相同DNA序列如何产生具有不同功能的不同组织？基因组织表达（GTEx）联盟旨在通过使用称为表达数量性状位点（eQTL ）映射的策略来回答这个问题。这种技术允许研究人员在许多个体的许多组织中产生遗传变异和基因表达之间关联，而建立综合目录。在这个问题的四篇论文再去在以下参考文献中【1-4】，该联盟介绍了他们项目的第二阶段，迄今为止最大的这类调查。
在过去二十年中，在了解指导特定细胞类型的发育，分化和功能的动态基因调控程序的基础的分子机制方面取得了相当大的进展。突出的挑战是理解并最终预测个体之间的遗传差异如何有助于特定的特征，包括对疾病的易感性。
大量的工作【5】表明，驱动复杂性状（包括疾病）的个体间差异的遗传变异常常存在于基因组的非蛋白质编码区域中，这可能决定基因表达的方式和时间。因此，生物学家已经着手了解编码和非编码区域的遗传变异如何影响组织特异性基因表达程序。 GTEx项目成立于2010年，是实现这一目标突破性尝试。
在2015年，GTEx联盟描述了一项试点研究【6】，其中从237名最近死亡的捐赠者中，收集了来自多个组织的基因表达数据。目前的项目迭代涉及更多的样本 - 共449个人，共有7,051个样品（图1）。该联盟将来自44个组织的基因表达测量结合起来，每个人的核苷酸信息来自人类庞大的基因组，大约约1250万个DNA碱基。这涉及需要大量的协调工作，同时也需要克服大规模获得验尸样本相关的伦理，法律和技术挑战。
在第一篇论文1（第204页）中，该联盟利用其大量数据显示，人类基因组中几乎所有基因的表达都受到遗传变异的影响。大多数影响基因表达的变体位于受影响基因的几千碱基内，并被称为顺式-eQTL。这些变体通常位于遗传序列的区域中， 例如在称为启动子，增强子和阻遏物的调节元件中。该联盟还确定了数百个反eQTL，其影响位于更远的甚至不同染色体上的基因的表达。这些变体通常改变基因的两个拷贝的调节，例如因为它们编码转录因子或小RNA。
作者表明，顺式-EQTLs倾向于改变大多数检查的组织中的基因表达。相比之下，trans-eQTL通常似乎只影响在一个或很少的组织中的表达。以前发现许多测试的变体与复杂疾病有关，有趣的是，该联盟发现其中约一半与其测试的一些组织中基因表达的改变相关。这一观察表明大型eQTL研究用于鉴定受疾病相关遗传变异影响的基因和途径的有用性。
在第二篇论文2（第239页）中，作者扩展了他们的分析，专门研究了稀有变体对基因表达的影响。每个人都有数以万计的罕见的非编码变异体，在临床背景和疾病研究中往往被忽略。这些变体在eQTL分析中也没有被普遍考虑，其重点在于常见的遗传变异。作者提出了一种综合来自同一个体的DNA序列和基因表达数据的统计方法。他们的研究结果突出了确定基因表达的罕见变异的重要性。他们的统计方法最终可以用于预测个别基因组中的哪些DNA变体导致导致疾病的细胞变化。
在第三篇和第四篇论文（分别为第244和249页）中，该联盟将其GTEx数据与其他数据组合，以研究与改变的基因表达相关的变异如何调节两个现象RNA编辑过程【3】和X染色体失活【4】。
除了提供的结果之外，GTEx项目为社区提供了宝贵的资源，使其原始数据在dbGaP数据库（www.ncbi.nlm.nih.gov/gap）中可用，并处理了交互式网站中提供的数据（www.gtexportal.org）。样本收集，质量控制，数据标准化和项目组织可能不再是前沿的，因为研究进行了数年。尽管如此，这些工作的方面比大型财团项目的典型情况更为彻底，所以其他研究人员可以很容易地询问这些数据，以便利用更细致的分析来解决具体的问题。
随着GTEx项目向前发展，观察更多的人，有必要考虑三个主要挑战。首先，虽然该联盟确定了与基因表达差异相关的近100万种遗传变异，但大多数不直接导致基因表达差异。 DNA变体通常在整个基因组中相互关联，从一代传递到下一代。这意味着，除了任何给定特征的因果变量之外，还可以找到许多相关的非因果关联。因此，这个联盟可能还没有确定一些因果变量。将需要来自每个个体的完整基因组序列来鉴定所有这些相关变体，并且应与新的方法一起使用以预测因果变异体。使用CRISPR-Cas9基因组编辑来操纵遗传变异体的能力，并分析随后的基因表达变化，如作者在少数病例中所做的那样，也应允许研究人员确定因果遗传变异。
第二，虽然GTEx分析代表了迄今为止编制的最全面的组织集，但所有组织都由许多细胞类型组成，这可能有助于观察到的基因表达变化。使用单细胞处理技术在单个细胞中以较高分辨率的基因表达，破解其中关键的信息
第三，超越描述性工作，了解基因调控程序基础的实际机制，描述影响基因表达的因子的多功能基因组测定（例如，染色体可接近性，转录因子结合和甲基的DNA修饰），遗传变异可影响基因调控级联的方面
原文链接
http://www.nature.com/nature/journal/v550/n7675/full/nature24041.html
https://www.nature.com/nature/journal/v550/n7675/full/nature24277.html
https://www.nature.com/nature/journal/v550/n7675/full/nature24267.html
https://www.nature.com/nature/journal/v550/n7675/pdf/nature24265.pdf
http://www.nature.com/nature/journal/v550/n7675/full/nature24041.html
参考文献
1. The GTEx Consortium. Nature 550, 204–213 (2017).
2. Li, X. et al. Nature 550, 239–243 (2017).
3. Tan, M. H. et al. Nature 550, 249–254 (2017).
4. Tukiainen, T. et al. Nature 550, 244–248 (2017).
5. Edwards, S. L., Beesley, J., French, J. D. &
Dunning, A. M. Am. J. Hum. Genet. 93, 779–797 (2013).
6. The GTEx Consortium. Science 8, 648–660 (2015).
7. Stranger, B. E. et al. Nature Genet. doi:10.1038/ng.3969 (2017).
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