轰动性成果|十年磨一剑，2018年郑州大学首次在Nature发表重磅研究，在表观遗传领域取得突破性进展

iNature：2018年5月2日，郑州大学孙莹璞研究组，清华大学那洁研究组及清华大学颉伟研究组合作在Nature发表题为”Chromatin analysis in human early development reveals epigenetic transition during ZGA“的研究论文，该论文揭示了哺乳动物ZGA染色质转换的保守原理，而且有助于提高我们对人类早期发育和体外受精过程中表观遗传重编程的理解。该研究不仅展现了人类胚胎中动态染色质景观的全局观点，而且还揭示了ZGA中可能在人类和小鼠之间保守的表观基因组转换。

受精后，在植入前发育期间发生严重的染色质重构过程。然而，这个时期的整体染色质景观及其分子动力学在很大程度上仍然是人类尚未探索的【1,2】。在这里郑州大学孙莹璞研究组，清华大学那洁研究组及清华大学颉伟研究组合作使用使用高通量测序（ATAC-seq）观察人类植入前的染色质动态情况。

孙莹璞等研究组发现早期人类胚胎中广泛存在的染色质区域与广泛地与推定的顺式调控序列和转座因子重叠。综合分析显示了人类和小鼠早期发育之间以及人体多能性和人类胚胎干细胞之间调节回路的保守和分歧。此外，孙莹璞等研究组发现在合子基因组活化（ZGA）之前拥有广泛开放的染色质区域。在富含CpG的启动子处容易找到更易接近的染色质基因座。出乎意料的是，许多其他与人类卵母细胞中DNA低甲基化结构域重叠的远端区域，并富集转录因子结合位点。这些区域的大部分在ZGA后以转录依赖的方式变得不可用。

值得注意的是，在ZGA过程中这种广泛的染色质重组在小鼠中是保守的，并且与非经典组蛋白标记H3K4me3的重编程相关，该基因与沉默基因组独特相关【3-5】。综合起来，这些数据不仅揭示了哺乳动物ZGA染色质转换的保守原理，而且有助于提高我们对人类早期发育和体外受精过程中表观遗传重编程的理解。该研究不仅展现了人类胚胎中动态染色质景观的全局观点，而且还揭示了ZGA中可能在人类和小鼠之间保守的表观基因组转换。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0080-8

参考文章：

1.Burton, A. & Torres-Padilla, M. E. Chromatin dynamics in the regulation of cell fate allocation during early embryogenesis. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15, 723–735 (2014).

2. Buenrostro, J. D., Giresi, P. G., Zaba, L. C., Chang, H. Y. & Greenleaf, W. J. Transposition of native chromatin for fast and sensitive epigenomic profling of open chromatin, DNA-binding proteins and nucleosome position. Nat. Methods 10, 1213–1218 (2013). 

3. Zhang, B. et al. Allelic reprogramming of the histone modifcation H3K4me3 in early mammalian development. Nature 537, 553–557 (2016). 

4. Dahl, J. A. et al. Broad histone H3K4me3 domains in mouse oocytes modulate maternal-to-zygotic transition. Nature 537, 548–552 (2016). 

5. Andreu-Vieyra, C. V. et al. MLL2 is required in oocytes for bulk histone 3 lysine 4 trimethylation and transcriptional silencing. PLoS Biol. 8, https://doi.org/10.1371/ journal.pbio.1000453 (2010).

通讯孙莹璞介绍

孙莹璞

社会职务

 中华医学会生殖医学分会现任主任委员；河南省医学会生殖医学分会主任委员。

主要成果

承担国家自然科学基金项目3项、国家卫计委科研基金、教育部211工程三期重点学科建设项目及省厅级重大课题20多项，获国家发明专利2项，发表SCI收录论文80余篇。

个人简介

孙莹璞 教授、主任医师、医学博士、博士研究生导师；郑州大学第一附属医院副院长、生殖医学中心主任；中华医学会生殖医学分会现任主任委员；河南省医学会生殖医学分会主任委员。全国优秀科技工作者，第七届国家卫生计生突出贡献中青年专家。 1997年创建了郑州大学第一附属医院生殖医学中心暨河南省生殖医学中心。带领团队于2009年建立了国际上首批多囊卵巢综合征来源的人胚胎干细胞系并定向分化为脂肪细胞；2011年完成了中国首例应用单细胞SNP微阵列技术进行胚胎植入前遗传学诊断试管婴儿获临床妊娠分娩；2015年完成了中国首例卵巢早衰患者体外激活原始卵泡的卵巢组织自体移植获临床妊娠和分娩。其团队在各种试管婴儿技术、卵子及卵巢组织冷冻技术、胚胎植入前遗传学诊断技术、中期妊娠选择性减胎技术、单卵多胎射频消融减胎术、双胎输血综合征胎儿镜下激光凝固胎盘血管交通支等技术走在国内前列。承担国家自然科学基金项目3项、国家卫计委科研基金、教育部211工程三期重点学科建设项目及省厅级重大课题20多项，获国家发明专利2项，发表SCI收录论文80余篇。

通讯颉伟介绍

颉伟

简历

1999-2003年，北京大学生命科学学院 生物科学 学士

2003-2008年，美国加州大学洛杉矶分校 分子生物学 博士

2006-2008年，美国加州大学洛杉矶分校 统计学 硕士

2008-2009年，美国加州大学洛杉矶分校 博士后

2009-2013年，美国圣地亚哥Ludwig肿瘤研究所，加州大学圣地亚哥分校 博士后

2013年-， 清华大学生命科学学院 研究员

研究兴趣、领域：

研究兴趣包括表观遗传学，基因组学和发育生物学。同时利用分子生物学、发育生物学和计算生物学的方法，采用干湿实验结合的方式，研究干细胞分化和个体发育以及人类疾病中的表观遗传调控机制。本实验室将致力于：（1）动物胚胎早期发育过程中的表观遗传调控；（2）干细胞分化过程中的表观遗传调控；（3）调控序列如启动子、增强子、绝缘子以及三维基因组在发育和细胞命运决定过程中的功能；（4）表观遗传相关人类疾病的调控机理。

代表性论文：

# Correspondence author   * First author
1. Zhenhai Du, Hui Zheng, Bo Huang, Rui Ma, Jingyi Wu, Xianglin Zhang, Jing He, Yunlong Xiang, Qiujun Wang, Yuanyuan Li, Jing Ma, Xu Zhang, Ke Zhang, Michael Q. Zhang, Juntao Gao, Jesse R. Dixon, Xiaowo Wang, Jianyang Zeng, Wei Xie,#(2017) Allelic reprogramming of 3D chromatin architecture during early mammalian development. Nature 547 (232-235).
2. Yuwen Ke,* Yanan Xu,* Xuepeng Chen,* Songjie Feng,* Zhenbo Liu, Yaoyu Sun, Xuelong Yao, Fangzhen Li, Wei Zhu, Lei Gao, Haojie Chen, Zhenhai Du, Wei Xie, Xiaocui Xu, Xingxu Huang,# and Jiang Liu# (2017) 3D Chromatin Structures of Mature Gametes and Structural Reprogramming during Mammalian Embryogenesis. Cell 170 (357-381).
3. Reinhard Brunmeir*, Jingyi Wu*, Xu Peng, Sun-Yee Kim, Sofi G. Julien, Qiongyi Zhang, Wei Xie# and Feng Xu# (2016) Comparative Transcriptomic and Epigenomic Analyses Reveal New Regulators of Murine Brown Adipogenesis. PLoS Genetics 12(12): e1006474.
4. Wenhao Zhang,* Weikun Xia,* Qiujun Wang, Aaron Towers, Jiayu Chen, Rui Gao, Yu Zhang, Chia-an Yen, Ah Young Lee, Yuanyuan Li, Chen Zhou, Kaili Liu, Jing Zhang, Xiuqi Chen, Zai Chang, Danny Leung,  Shaorong Gao, Yong-hui Jiang, Wei Xie# (2016) Isoform switch of TET1 regulates demethylation and mouse development. Molecular Cell 64 (1-12).
5. Xiaozhe Xiong, Tatyana Panchenko, Shuang Yang, Shuai Zhao, Peiqiang Yan, Wenhao Zhang, Wei Xie, Yuanyuan Li, Yingming Zhao, C David Allis & Haitao Li (2016) Selective recognition of histone crotonylation by double PHD fingers of MOZ and DPF2. Nature Chemical Biology 12, (1111–1118).
6. Bingjie Zhang,* Hui Zheng,* Bo Huang,* Wenzhi Li,* Yunlong Xiang, Xu Peng, Jia Ming, Xiaotong Wu, Yu Zhang, Qianhua Xu, Wenqiang Liu, Xiaochen Kou, Yanhong Zhao, Wenteng He, Chong Li,  Bo Chen, Yuanyuan Li, Qiujun Wang, Jing Ma, Qiangzong Yin, Zai Chang, Kehkooi Kee, Anming Meng, Shaorong Gao, Feng Xu, Jie Na,# Wei Xie# (2016). Allelic reprogramming of the histone modification H3K4me3 in early mammalian development. Nature 537 (553-557).
7. Hui Zheng,* Bo Huang,* Bingjie Zhang,* Yunlong Xiang, Zhenhai Du, Qiujun Wang, Yuanyuan Li, Jing Ma, Xu Peng, Zai Chang, Feng Xu, Wei Xie# (2016). Resetting epigenetic memory by reprogramming of histone modifications in mammals. Molecular Cell 63 (1066-1079).
8. Jingyi Wu,* Bo Huang,* He Chen, Qiangzong Yin, Yang Liu, Yunlong Xiang, Bingjie Zhang, Bofeng Liu, Qiujun Wang, Weikun Xia, Wenzhi Li, Yuanyuan Li, Jing Ma, Xu Peng, Hui Zheng, Jia Ming, Wenhao Zhang, Jing Zhang, Geng Tian, Feng Xu, Zai Chang, Jie Na, Xuerui Yang, Wei Xie# (2016). The landscape of accessible chromatin in mammalian preimplantation embryos. Nature 534 (652-657).
9. Bo Xia, Dali Han, Xingyu Lu, Zhaozhu Sun, Ankun Zhou, Qiangzong Yin, Hu Zeng, Menghao Liu, Xiang Jiang, Wei Xie, Chuan He & Chengqi Yi (2015). Bisulfite-free, base-resolution analysis of 5-formylcytosine at the genome scale. Nature Methods 12,1047–1050.
10. Danny Leung*, Inkyung Jung*, Nisha Rajagopal*, Anthony Schmitt, Siddarth Selvaraj, Ah Young Lee, Chia-An Yen, Shin Lin, Yiing Lin, Yunjiang Qiu, Wei Xie, Feng Yue, Manoj Hariharan, Pradipta Ray, Samantha Kuan, Lee Edsall, Hongbo Yang, Neil C. Chi, Michael Q. Zhang, Joseph R. Ecker & Bing Ren (2015). Integrative analysis of haplotype-resolved epigenomes across human tissues. Nature 518, 350-354.
11. Jesse R. Dixon*, Inkyung Jung*, Siddarth Selvaraj*, Yin Shen, Jessica E. Antosiewicz-Bourget, Ah Young Lee, Zhen Ye, Audrey Kim, Nisha Rajagopal, Wei Xie, Yarui Diao, Jing Liang, Huimin Zhao, Victor V. Lobanenkov, Joseph R. Ecker, James A. Thomson & Bing Ren (2015). Chromatin architecture reorganization during stem cell differentiation. Nature 518, 331-336.
12. Wei Xie#, Bing Ren# (2013) Enhancing Pluripotency and Lineage Specification, Science 341:245-7
13. Wei Xie, Matthew D. Schultz, Ryan Lister, Zhonggang Hou, Nisha Rajagopal, Pradipta Ray, John W. Whitaker, Shulan Tian, R. David Hawkins, Danny Leung, Hongbo Yang, Tao Wang, Ah Young Lee, Scott A. Swanson, Jiuchun Zhang, Yun Zhu, Audrey Kim, Joseph R. Nery, Mark A. Urich, Samantha Kuan, Chia-an Yen, Sarit Klugman, Pengzhi Yu, Kran Suknuntha, Nicholas E. Propson, Huaming Chen, Lee E. Edsall, Ulrich Wagner, Yan Li, Zhen Ye, Ashwinikumar Kulkarni, Zhenyu Xuan, Wen-Yu Chung, Neil C. Chi, Jessica E. Antosiewicz-Bourget, Igor Slukvin, Ron Stewart, Michael Q. Zhang, Wei Wang, James A. Thomson,  Joseph R. Ecker, and Bing Ren (2013) Epigenomic Analysis of Multi-lineage Differentiation of Human Embryonic Stem Cells, Cell 153: 1134-1148).
14. Wei Xie, Cathy L Barr, Audrey Kim, Feng Yue, Ah Young Lee, James Eubanks, Emma L Dempster and Bing Ren (2012) Base-resolution analyses of sequence and parent-of-origin dependent DNA methylation in the mouse genome, Cell 148: 816-831.
15. Hao Wu, Volkan Coskun, Jifang Tao, Wei Xie, Weihong Ge, Kazuaki Yoshikawa, En Li, Yi Zhang and Yi Eve Sun (2010) Dnmt3a-Dependent Nonpromoter DNA Methylation Facilitates Transcription of Neurogenic Genes, Science 329 (5990): 444-448.
16. Mark H. Chin, Mike J. Mason, Wei Xie, Stefano Volinia, Mike Singer, Cory Peterson, Gayane Ambartsumyan, Otaren Aimiuwu, Laura Richter, Jin Zhang, Ivan Khvorostov, Vanessa Ott, Michael Grunstein, Neta Lavon, Nissim Benvenisty, Carlo M. Croce, Amander T. Clark, Tim Baxter, April D. Pyle, Mike A. Teitell, Matteo Pelegrini, Kathrin Plath and William E. Lowry (2009) Induced Pluripotent Stem Cells and Embryonic Stem Cells Are Distinguished by Gene Expression Signatures, Cell Stem Cell 5(1): 111-123.
17. Wei Xie, Chunying Song, Nicolas L. Young, Adam Sperling, Feng Xu, Rupa Sridharan, Anne Conway, Benjamin A. Garcia, Kathrin Plath, Amander Clark and Michael Grunstein (2009) Histone H3 lysine 56 acetylation is linked to the core transcriptional network in human embryonic stem cells, Molecular Cell, 33(4):417-427.
18. Roberto Ferrari, Matteo Pellegrini, Gregory A. Horwitz, Wei Xie, Arnold J. Berk and Siavash K. Kurdistani (2008) Epigenetic reprogramming by adenovirus e1a, Science 321, 1086-1088.
19. Nimet Maherali*, Rupa Sridharan*, Wei Xie, Jochen Utikal, Sarah Eminli, Katrin Arnold, Matthias Stadtfeld, Robin Yachechko, Jason Tchieu, Rudolf Jaenisch, Kathrin Plath and Konrad Hochedlinger (2007) Directly reprogrammed fibroblasts show global epigenetic remodeling and widespread tissue contribution, Cell Stem Cell, 1(1): 55-70.
20. Feng Xu, Qiongyi Zhang, Kangling Zhang, Wei Xie and Michael Grunstein (2007) Sir2 deacetylates histone H3 lysine 56 to regulate telomeric heterochromatin structure in yeast, Molecular Cell, 27(6): 890-900.

通讯那洁介绍

那洁

履历

1992-1997年，北京大学医学部 医学学士；

1997-2002年，美国佛吉尼亚大学细胞生物学博士；

2002-2005年，英国剑桥大学 Welcome Trust Gurdon Institute 博士后；

2005-2009年，英国Medical Research Council干细胞事业发展研究员；

2010年至今， 清华大学医学院干细胞与再生医学中心，研究员，副教授, 博士生导师。

研究领域与方向

主要研究兴趣为多能干细胞心血管组织分化与再生医学，哺乳动物早期胚胎发育调控。

1、心血管疾病是危害人类健康的首要疾病，我们研究人类多能干细胞向心肌和血管细胞分化的调控机制，及这些细胞在促进血管重建、治疗组织缺血等心血管疾病中的转化应用。

2、干细胞的安全性对它们在再生医学中的应用至关重要，我们研究早期胚胎和多能干细胞的基因组稳定性，这方面研究将帮助减少出生缺陷、提高干细胞的质量和安全性，也为细胞癌变的发生提供启示。

3、干细胞和组织工程的学科交叉研究，我们用干细胞分化的心肌、血管和血液干细胞，结合组织工程、3D生物打印、微流控芯片等技术，构建类器官，进行高通量组学研究和药物筛选。

代表性论文

1.Wenzhi Li,Peizhe Wang, Bingjie Zhang, JingZhang, Jia Ming, Wei Xie and Jie Na*. Differential regulation of H3S10 phosphorylation, mitosis progression and cell fate by Aurora Kinase B and C in mouse preimplantation embryos. Protein Cell. 2017, In Press

2.Lu Wang, Xuanhao Xu, Yaqiang Cao, Zhongwei Li, Hao Cheng, Gaoyang Zhu, Fuyu Duan, Jie Na, Jing-Dong J. Han, and Ye-Guang Chen.  Activin/Smad2-induced Histone H3 Lys-27 Trimethylation (H3K27me3) Reduction Is Crucial to Initiate Mesendoderm Differentiation of Human Embryonic Stem Cells. The Journal of Biological Chemistry, 2017, Vol 292:4, 1339-1350

3.Jianying Guo, Dacheng Ma, Rujin Huang, Jia Ming, Min Ye, Kehkooi Kee, Zhen Xie, and Jie Na*.  An inducible CRISPR-ON system for controllable gene activation in human pluripotent stem cells. Protein Cell, 2017, DOI: 10.1007/s13238-016-0360-8

4.Fengzhi Zhang, Lin Wang, Yaqian Li, Wei Liu, Fuyu Duan, Rujin Huang, Xi Chen, Sophia Chia-Ning Chang, Yanan Du and Jie Na*. Optimizing mesoderm progenitor selection and three-dimensional microniche culture allows highly efficient endothelial differentiation and ischemic tissue repair from human pluripotent stem cells. Stem Cell Research and Therapy, 2017, 8(1):6. doi: 10.1186/s13287-016-0455-4

5.Zhang B, Zheng H, Huang B, Li W, Xiang Y, Peng X, Ming J, Wu X, Zhang Y, Xu Q, Liu W, Kou X, Zhao Y, He W, Li C, Chen B, Li Y, Wang Q, Ma J, Yin Q, Kee K, Meng A, Gao S, Xu F, Na J* and Xie W*. Allelic reprogramming of the histone modification H3K4me3 in early mammalian development. Nature, 2016, 537:553-557

6.Wu J, Huang B,Chen H, Yin Q, Liu Y, Xiang Y, Zhang B, Liu B, Wang Q, Xia W, Li W, Li Y, Ma J, Peng X, Zheng H, Ming J, Zhang W, Zhang J, Tian G, Xu F, Chang Z, Na, J, Yang X, Xie W*.  The landscape of accessiblechromatin in mammalian preimplantation embryos. Nature, 2016, 534:652-657。

7.Luo S, Lu J Y, Liu L, Yin Y, Chen C, Han X, Wu B, Xu R, Liu W, Yan P, Shao W, Lu Z, Li H, Na J, Tang F, Wang J, Zhang Y E, Shen X*. 2016. Divergent lncRNAs Regulate Gene Expression and Lineage Differentiation in Pluripotent Cells. Cell Stem Cell, 2016,18, 1–16

8.Ouyang L, Yao R, Shuangshuang Mao, Chen X, Na J & Sun W.  Three-dimensional bioprinting of embryonic stem cells directs highly uniform embryoid body formation. Biofabrication, 2015, 7(4), pp 044101. 

9.Ouyang L, Yao R, Chen X, Na J* & Sun W.  3D printing of HEK 293FT cell-laden hydrogel into macroporous constructs with high cell viability and normal biological functions. 2015, Biofabrication, 7(1), pp 015010.

10.Na J*, Baker D, Zhang J, Andrews PW, Barbaric I. Aneuploidy in pluripotent stem cells and implications for cancerous transformation. Protein & Cell, 2014, 5(8):569–579. 

参考信息：

http://www.zdyfy.com/newsss/vmsgisapi.dll/vonefun?fun=4c_s&id=350601&ms=bbbS

http://life.tsinghua.edu.cn/publish/smkx/11230/2018/20180205191123527185410/20180205191123527185410_.html

http://www.med.tsinghua.edu.cn/Person?method=102&perId=19

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