重磅 | 首次，8篇文章（影响因子总和达到400）同时阐述非小细胞癌的研究进展，北京大学强势贡献一篇

背景介绍

肺癌是全球癌症死亡的最常见原因，每年约有160万人死亡。大约85％的患者有一组统称为NSCLC的组织学亚型，其中肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）是最常见的亚型。肺癌最常见的病因是吸烟，占美国和其他吸烟常见国家80％以上的病例。不吸烟者中的肺癌在女性和东亚地区更常见，并且与环境暴露有关，包括二手烟，污染和职业致癌物，以及遗传易感性。

iNature

近期，同时有8篇文章介绍非小细胞癌的研究，这也大大的推动了该领域的前进，再次iNature就对这些文章进行了总结。2018年6月25日，北京大学张泽民研究组与闫天生研究组合作在Nature Medicine发表题为“Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing”的研究论文，该研究为患者分层提供了一种新方法，将有助于进一步了解肺癌中T细胞的功能状态和动态；耶鲁医学院Chris Boshoff等人在Nature发表了题为“The biology and management of non-small cell lung cancer”的研究综述，该综述概述了最近在肺癌生物学和治疗方面所取得的进展，包括最有前途的策略，这些策略已经对晚期NSCLC患者的预后产生了显著影响；JAMA Oncol杂志在线发表了题为“Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non–Small Cell Lung Carcinoma”的研究论文，该论文对3025例晚期非小细胞肺癌患者进行的5项随机临床试验的系统综述和荟萃分析中，检查点抑制剂改善了多西紫杉醇的总生存率，并且对EGFR野生型EGFR突变型肿瘤的疗效显著更高，由于这论文对于非小细胞癌的治疗有非常重大的借鉴意义，全球最高影响因子的医学期刊CA（IF=187）对此做了专门的报道；美国纽约大学Perlmutter癌症中心Garassino等研究组在新英格兰医学杂志发表题为“Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer”的研究论文，该研究论文使用pembrolizumab联合化疗的方法对转移性非小细胞肺癌进行治疗，在临床试验中取得了明显的疗效，对于既往未接受过治疗的无EGFR或ALK突变的转移性非鳞癌NSCLC患者，将pembrolizumab加入培美曲塞和铂类药物的标准化疗后，总生存期和无进展生存期明显长于单独化疗；荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所Bernards研究组发表了题为“SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo”的研究论文，该论文表明MEK抑制剂的共同处理可能会进一步增强SHP2抑制作用，最后研究结果表明抑制SHP2可能对KRAS突变NSCLC有临床效用；芝加哥大学Catenacci 研究组与哈佛大学医学院Bass研究组合作发表的题为“Targeting wild-type KRAS-amplified gastroesophageal cancer through combined MEK and SHP2 inhibition”的研究论文，该论文表明拷贝数扩增作为KRAS激活机制的相关性，并揭示通过组合SHP2和MEK抑制靶向这些肿瘤的治疗潜力；德国慕尼黑慕尼黑工业大学Algül研究组发表的题为“Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase”的研究论文，该论文揭示SHP2在致癌KRAS驱动的肿瘤中的核心和不可或缺的作用，表明双SHP2 / MEK抑制作为KRAS突变型癌症靶向治疗方法的临床效用。

1.通过单细胞测序全球表征非小细胞肺癌中的T细胞

癌症免疫治疗在治疗非小细胞肺癌中表现出持续的临床反应，但疗效各不相同，部分取决于肿瘤浸润淋巴细胞的数量和性质。为了描述肿瘤浸润淋巴细胞的组成，谱系和功能状态的情况，北京大学张泽民研究组与闫天生研究组合作对对来自14位未治疗的非小细胞肺癌患者的12,346个T细胞进行深度单细胞RNA测序。

联合表达和基于T细胞抗原受体的谱系追踪揭示了具有高度迁移性质的组织间效应器T细胞占了很大程度的比例。除了正在经历肿瘤浸润CD8 + T细胞外，研究人员还观察到两组细胞表现出exhaustion之前的状态，并且高比例的“预先耗竭”与exhaustion的T细胞相关，肺腺癌的预后更好。

此外，研究人员观察到肿瘤调节性T细胞（Tregs）内的进一步异质性，其特征在于TNFRSF9的双峰分布，其为抗原特异性Treg的活化标记。这些活化的肿瘤Tregs的基因标签（包括IL1R2）与肺腺癌的不良预后相关。研究为患者分层提供了一种新方法，将有助于进一步了解肺癌中T细胞的功能状态和动态。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-018-0045-3

2.非小细胞肺癌的生物学和管理措施

在过去二十年中，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了重大进展，增加了我们对肿瘤进展的疾病生物学和机制的理解，并推进了早期检测和多模式护理。 小分子酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法的使用已经在选定的患者中产生了前所未有的生存益处。 然而，NSCLC的总体治愈率和存活率仍然很低，特别是在转移性疾病中。 因此，需要对新药和联合治疗进行持续研究，以扩大临床获益，扩大患者群体范围，并改善非小细胞肺癌的预后。基于此，2018年1月25日，耶鲁医学院Chris Boshoff等人在Nature发表了题为“The biology and management of non-small cell lung cancer”的研究综述，该综述概述了最近在肺癌生物学和治疗方面所取得的进展，包括最有前途的策略，这些策略已经对晚期NSCLC患者的预后产生了显著影响。

虽然烟草是防治肺癌的重要组成部分，但烟草预防策略还不足以赢得这场战争。越来越复杂的治疗方法需要有意义地改善患者的临床结果。随着各种靶向治疗的出现以及免疫治疗在一些晚期非小细胞肺癌患者群体中的有效应用，过去20年来，这一领域取得了巨大的进展。

然而，仍然存在主要挑战，包括识别新的驱动基因，改变以扩大受益于靶向治疗的人群，更好地理解抵抗靶向治疗的机制以允许它们被预防或克服，以及需要更好的预测因子对免疫疗法的反应，新药和合理设计的药物联合疗法。在本综述中，耶鲁医学院Chris Boshoff等人概述了最近在肺癌生物学和治疗方面所取得的进展，包括最有前途的策略，这些策略已经对晚期NSCLC患者的预后产生了显著影响。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/nature25183

3/4.与检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌患者的生存相关的临床和分子特征，国家顶级医学期刊CA进行了点评（免疫检查点抑制剂优于多西紫杉醇作为非小细胞肺癌患者的二线治疗）

2018年2月，JAMA Oncol杂志在线发表了题为“Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non–Small Cell Lung Carcinoma”的研究论文，该论文对3025例晚期非小细胞肺癌患者进行的5项随机临床试验的系统综述和荟萃分析中，检查点抑制剂改善了多西紫杉醇的总生存率，并且对EGFR野生型EGFR突变型肿瘤的疗效显著更高。在用于晚期非小细胞肺癌的二线检查点抑制剂治疗中，EGFR突变状态可以帮助患者选择，设计和解释未来试验和经济分析。由于这论文对于非小细胞癌的治疗有非常重大的借鉴意义，全球最高影响因子的医学期刊CA（IF=187）对此做了专门的报道。

一项新的研究证实了选择免疫检查点抑制剂与多西紫杉醇化疗作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗时表皮生长因子受体（EGFR）突变状态的价值。荟萃分析包括5项临床试验的数据，累计总数为3025例晚期非小细胞肺癌患者（JAMA Oncol。2018; 4：210-216）。

阻断免疫细胞上的免疫检查点分子程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）与程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）之间相互作用的单克隆抗体,已经成为几种癌症的重要免疫疗法。尽管这些免疫检查点抑制剂已成为晚期NSCLC患者挽救治疗的新标准，但关于肿瘤PD-L1超表达的临床和分子预测因子的价值信息有限。 “这就是为什么我们认为这项研究开创了新领域”，主要作者Chee Khoon Lee说【澳大利亚新南威尔士悉尼大学国家卫生与医学研究委员会临床试验中心的MBBS（荣誉）博士】

“我们的研究证实了一些先前的观察结果，揭示了一些神话，并确定了新的研究领域，”李博士说。 “对这5项进行良好的随机试验的荟萃分析汇集了3000多名患者数据，有助于解决这些重要问题，并对临床实践产生直接影响，并有助于指导未来的研究方向。”

该研究主要有3个发现：

• 与多西紫杉醇相比，检查点抑制剂可延长晚期NSCLC患者二线及以后治疗方案的总生存期。

• EGFR突变肿瘤患者的生存率没有显著增加。 只有在尝试过所有其他有效疗法后，才应该考虑检查点抑制剂。

• 吸烟状况似乎对这两种疗法的相对疗效影响很小。

李博士解释说，这项研究对未来的研究具有重要意义。例如，先前的研究发现EGFR和KRAS突变状态与肿瘤浸润淋巴细胞的差异相关，并且该信息连同当前研究的结果可能有助于指导新疗法的开发和个性化的新策略治疗决定。

除了用作二线治疗外，Ramalingam博士还指出，检查点抑制剂已成为肺癌高PD-L1表达（超过50％）患者的一线治疗药物，美国食品和药物管理局美国政府还批准将化疗加检查点抑制剂联合用作晚期非鳞癌NSCLC患者的一线治疗。然而，Ramalingam博士说，已知可治疗突变的患者，如EGFR，ALK和ROS1不适用于一线免疫治疗;相反，“他们得到有针对性的治疗。”

Lee博士表示，总体而言，检查点抑制剂可能对某些患者有益。他说：“仍然需要进行持续的研究，哪些患者将从这类药物中获益最多。” “PD-L1测试仍然存在争议，但是迄今为止我们拥有的最好的生物标志物。”

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2666760?redirect=true

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21423

5.Pembrolizumab加化疗治疗转移性非小细胞肺癌

2018年4月16日，纽约纽约大学Perlmutter癌症中心Garassino等研究组在新英格兰医学杂志发表题为“Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer”的研究论文，该研究论文使用pembrolizumab联合化疗的方法对转移性非小细胞肺癌进行治疗，在临床试验中取得了明显的疗效，对于既往未接受过治疗的无EGFR或ALK突变的转移性非鳞癌NSCLC患者，将pembrolizumab加入培美曲塞和铂类药物的标准化疗后，总生存期和无进展生存期明显长于单独化疗。这是在肺癌有效治疗研究上的重大突破。

对于缺乏靶向突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，一线疗法是以铂为基础的化疗。 在程序性死亡配体1（PD-L1）为50％或更高的患者中，pembrolizumab已取代细胞毒性化疗作为首选治疗。在第二阶段试验中，pembrolizumab加入化疗可以显著提高化疗的反应率和延长无进展生存期的疗程。

在这项双盲3期临床试验中，我们随机分配了616例转移性非鳞状NSCLC患者（未接受过既往接受过培美曲塞治疗的转移性疾病的EGFR或ALK基因突变患者）药物加上200mg pembrolizumab或安慰剂，每3周服用一次，共4个周期；然后是pembrolizumab或安慰剂，加培美曲塞维持治疗，共35个周期。在验证了疾病状况的安慰剂组合组中允许与pembrolizumab单药治疗进行交叉。主要终点是总生存期和无进展生存期，通过双盲，独立的中心影像学评估进行评估。

原文链接：

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801005?query=featured_home

6.SHP2是体内KRAS突变型非小细胞肺癌生长所必需的

RAS突变在人类癌症中很常见，特别是在胰腺癌，结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中。 KRAS突变肿瘤对抑制上游生长因子受体信号传导不敏感也是公认的。因此，表皮生长因子受体抗体治疗仅在KRAS野生型结肠癌中有效。一致认为，抑制SHP2（也称为PTPN11），其将受体酪氨酸激酶信号传导与RAS-RAF-MEK-ERK途径相联系，在KRAS突变体或BRAF突变体癌细胞系中显示无效。

荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所Bernards研究组的数据还表明，在正常细胞培养条件下KRAS突变NSCLC细胞中的SHP2抑制作用很小。相比之下，体外生长因子限制条件下的SHP2抑制导致衰老反应。在体内，抑制KRAS突变NSCLC中的SHP2也引起衰老反应，其由MEK抑制加剧。

Bernards研究组表明，KRAS突变肿瘤中SHP2磷酸酶的遗传或药理学失活可干扰RAS信号传导至下游MAPK信号传导级联。 这是意想不到的，因为SHP2在信号转导中作用于RAS的上游。 至少在某些情况下，单独使用SHP2可能足以诱导肿瘤衰老，而这又可以通过免疫系统触发癌细胞的清除。Bernards研究组的数据以及Ruess等的数据表明，MEK抑制剂的共同处理可能会进一步增强SHP2抑制作用。最后研究结果表明抑制SHP2可能对KRAS突变NSCLC有临床效用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-018-0023-9

7.通过组合的MEK和SHP2抑制靶向野生型KRAS扩增的胃食管癌

KRAS在癌症中的经典突变（非同义突变）非常常见。在这里，芝加哥大学Catenacci 研究组与哈佛大学医学院Bass研究组合作探索癌症中KRAS激活的第二种手段：在没有编码突变的情况下KRAS基因的局部高水平扩增。这些扩增最常见于食管癌，胃癌和卵巢腺癌。 

KRAS扩增的胃癌模型显示KRAS蛋白的显著过表达，并且由于其通过快速增加KRAS-GTP水平而适应性应答的能力，对MAPK阻断不敏感。在这里研究人员证明，抑制鸟嘌呤交换因子SOS1和SOS2或蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2可以减弱这种适应过程，并且针对这些因子，基因和药理学，在体外和体内都可以增强KRAS扩增模型对MEK抑制的敏感性。这些数据表明拷贝数扩增作为KRAS激活机制的相关性，并揭示通过组合SHP2和MEK抑制靶向这些肿瘤的治疗潜力。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-018-0022-x

8.突变的KRAS驱动的癌症依赖于PTPN11 / SHP2磷酸酶

普遍表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2由PTPN11编码，参与多种生长因子，细胞因子和整合素受体下游的信号转导。其对完整RAS-MAPK活化的要求及其作为JAK-STAT信号传导负调节剂的作用已经建立，SHP2作为致癌信号传导途径中的重要参与者。最近，一种新型强效变构SHP2抑制剂被提出作为受体酪氨酸激酶驱动的癌症的可行治疗选择，但是在体外显示KRAS突变肿瘤细胞系无效。

在这里，德国慕尼黑慕尼黑工业大学Algül研究组报告SHP2在致癌KRAS驱动的肿瘤中的核心和不可或缺的作用。 Ptpn11的基因缺失在突变的KRAS驱动的胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌的鼠模型中深度抑制肿瘤发展。

Algül研究组提供了在致癌过程中突变KRAS对SHP2的严重依赖性的证据。已建立的肿瘤中SHP2的缺失或抑制延缓了肿瘤进展，但不足以实现肿瘤消退。然而，SHP2在阻断MEK时是抵抗机制所必需的。当靶向SHP2和MEK时观察到协同作用，导致在小鼠和人类患者衍生的类器官和胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌的异种移植模型中，持续的肿瘤生长控制。Algül研究组的数据表明双SHP2 / MEK抑制作为KRAS突变型癌症靶向治疗方法的临床效用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-018-0024-8

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