北京大学最年轻博导刘颖，继Nature后又登NCB，揭示线粒体胁迫适应性跨代遗传的分子机制
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线粒体是细胞内最重要的细胞器之一。细胞日常所需能量的90%以上都是由线粒体提供的。线粒体功能失常与人类很多重大疾病的发生发展密切相关。环境中有多种因素可能导致线粒体功能损伤，如微生物毒素、部分农药或抗生素。与此同时，细胞内产生的活性氧等也会对线粒体造成伤害。这些能够对线粒体造成损伤的因素统称为线粒体胁迫。鉴于线粒体的重要性和线粒体胁迫的广泛存在，生物是否在长期演化的过程中进化出了将线粒体胁迫信息传递给子代，从而使得子代能够更好地适应线粒体胁迫的机制呢？
2018年12月3日，北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心刘颖课题组在Nature Cell Biology在线发表题为“N6-methyldeoxyadenine is a transgenerational epigenetic signal for mitochondrial stress adaptation”的论文，报道秀丽隐杆线虫可以将亲代受到的线粒体胁迫信息通过DNA和组蛋白甲基化传递给子代，使子代对线粒体胁迫有更好的适应性。
1Nature Cell Biology:刘颖课题组发文报道DNA 6mA调控线粒体胁迫适应性的跨代遗传
刘颖课题组在研究中发现，用线粒体抑制剂或者病原菌处理线虫造成其线粒体胁迫时，亲代线虫的发育延缓。但在相同的处理条件下，子代线虫的发育明显优于亲代，并且这种适应性在线粒体胁迫移除的情况下仍然能够维持传递4代。通过遗传学手段，刘颖课题组发现线粒体胁迫适应性的跨代遗传受到组蛋白H3K4me3和DNA 6mA两种甲基化修饰的调控。进一步研究发现子代建立的组蛋白和DNA甲基化通过修饰线粒体胁迫响应相关基因的启动子区，使得这些应激基因在子代遭遇线粒体胁迫时能够更快速高效地被启动，进而使得子代具备对线粒体胁迫更强的适应性。
线粒体胁迫使得亲代DNA 6mA甲基化水平升高并遗传至子代
DNA 6mA甲基化于2015年首次被证明存在于衣藻、线虫和果蝇基因组中，近两年来也相继有报道证实DNA 6mA甲基化形式存在于更高等的生物甚至是人类基因组中。然而，该修饰的生物学功能和调控机制仍不清楚。刘颖课题组首次发现DNA 6mA参与线粒体应激，并与组蛋白H3K4me3共同调控了线虫线粒体胁迫适应性的跨代遗传。
亲代线虫遭受线粒体胁迫后通过组蛋白和DNA甲基化将信息传递给子代，增强子代对胁迫环境的适应性
北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心博士后马成川为论文第一作者，刘颖研究员为论文通讯作者。北京大学分子医学研究所博士生牛荣在研究过程中作出了重要贡献。该研究获得了国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划及973计划、北大-清华生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室和HHMI国际研究学者项目的支持。马成川获得北大-清华生命科学联合中心博士后基金的支持。
2Nature:北京大学再次发力，最年轻博导刘颖在肿瘤及衰老领域取得突破性进展
mTORC1也称为雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶标或雷帕霉素复合物1的机械靶标，是一种蛋白质复合物，用作营养物/能量/氧化还原传感器并控制蛋白质合成。mTOR复合物1（mTORC1）由mTOR本身，mTOR（Raptor）的调节相关蛋白，哺乳动物致死SEC13蛋白8（MLST8）和最近鉴定的PRAS40和DEPTOR组成。该复合物体现了mTOR的经典功能，即作为营养物质/能量/氧化还原传感器和蛋白质合成控制器。这种复合物的活性受雷帕霉素，胰岛素，生长因子，磷脂酸，某些氨基酸及其衍生物（如L-亮氨酸和β-羟基β-甲基丁酸），机械刺激和氧化应激的调节。
mTORC1的作用是激活蛋白质的翻译。为了通过制造更多的蛋白质使细胞生长和增殖，细胞必须确保它们具有可用于蛋白质生产的资源。因此，为了蛋白质生产，因此mTORC1激活，细胞必须具有足够的能量资源，营养物可利用性，氧丰度和适当的生长因子才能开始mRNA翻译。
雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机械性靶标是细胞生长的主要调节剂，其响应多种环境线索，包括氨基酸。 mTORC1的失调与代谢性疾病，癌症和衰老相关。在响应氨基酸时，mTORC1被Rag GTPase募集到溶酶体中，这正是它的其激活地点。由DEPDC5，NPRL3和NPRL2组成的GATOR1复合物显示GAP活性以在氨基酸缺陷条件下失活Rag GTP酶。然而，目前还不清楚GATOR1的抑制功能如何在氨基酸刺激时释放。
在这里，北京大学刘颖研究组发现响应于氨基酸，CUL3-KLHL22 E3泛素连接酶促进K48连接的多聚遍在蛋白化和DEPDC5（GATOR1的必需亚基）的降解。 KLHL22在哺乳动物和线虫中介导mTORC1的活化和下游事件中发挥保守作用。 MEL-26（KLHL22的秀丽隐杆线虫直系同源物）的消耗延长了线虫寿命。此外，乳腺癌患者的肿瘤中KLHL22水平升高，而DEPDC5水平相应降低。 KLHL22在乳腺癌细胞中的消耗抑制裸鼠中的肿瘤生长。因此，针对KLHL22的药物干预可能具有治疗乳腺癌和年龄相关疾病的治疗潜力。
另外，为了响应氨基酸，必须释放GATOR1的抑制功能以激活mTORC1。 CUL3-KLHL22 E3泛素连接酶的鉴定为氨基酸诱导的GATOR1失活提供了新的机制。 KLHL22促进秀丽隐杆线虫中的衰老和小鼠中的肿瘤生长，增加了该调节的生理学意义。 引人注目的是，来自乳腺癌患者的肿瘤样本均具有升高的KLHL22蛋白水平，这与DEPDC5水平的降低相关。 抑制DEPDC5上KLHL22活性的小分子可作为治疗乳腺癌和年龄相关疾病的药物开发。
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