Cell Res | 重大进展！谢晓亮/曹云龙等揭示新冠疫苗对新冠变异体的体液免疫反应情况

编者按

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由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前（2021年5月18日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过1亿6404万例，死亡人数达340万。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。SARS-CoV-2变体可以通过受体结合结构域（RBD）和N末端结构域（NTD）上的突变诱导免疫逃逸。然而，这些突变如何影响疫苗目前尚不清楚。

2021年5月21日，北京大学，首都医科大学及中国食品药品监督管理局等多单位合作，谢晓亮，曹云龙，秦成峰，王佑春，冯英梅及肖俊宇共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Humoral immune response to circulating SARS-CoV-2 variants elicited by inactivated and RBD-subunit vaccines”的研究论文，该研究报告了对循环SARS-CoV-2变体（例如501Y.V2（B.1.351））的血浆和由CoronaVac（灭活疫苗），ZF2001（RBD亚单位疫苗）和自然感染引起的中和抗体（NAb）的体液免疫反应。

该研究通过高通量单细胞VDJ测序确定了来自疫苗接种者和康复者的外周血单核细胞的86种有效NAb中，发现近一半的抗RBD NAb对K417N / E484K / N501Y突变组合显示出中和性降低，其中E484K是主要原因。 VH3-53 / VH3-66复发抗体对RBD变体的反应不同，而K417N通过与互补决定区的极性降低接触而损害了大多数中和活性。相比之下，242-244缺失（242-244Δ）将通过中断NTD抗原超级位点的构象而消除抗NTD NAb的大部分中和活性，这表明抗NTD NAb的多样性要比抗RBD NAb少得多。恢复期血浆和CoronaVac疫苗的血浆对501Y.V2变体的中和减少程度相当，主要由E484K / N501Y和242-244Δ引起，其作用是累加的。

重要的是，RBD亚单位疫苗对501Y.V2的耐受性明显优于恢复期的疫苗，因为引发的抗RBD NAbs具有很高的多样性并且不受NTD突变的影响。而且，与标准的三剂给药相比，第三剂和第二剂ZF2001之间的间隙延长导致更好的中和活性和对501Y.V2的耐受性。总之，这些结果表明，通过第三次剂量加强接种RBD疫苗对于在必要时对抗SARS-CoV-2变体可能是理想的选择，尤其是对于那些携带突变破坏NTD超级位点的突变者。

由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行被认为是自第二次世界大战以来我们面临的最大挑战，并已蔓延到世界每个大洲。SARS- CoV-2导致急性病毒渗出性肺炎，表现为双侧弥漫性肺泡损伤，伴有细胞纤维粘液样渗出液。约20％的患者发展为严重的肺炎和急性呼吸窘迫综合征，导致死亡。截至目前（2021年5月18日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过1亿6404万例，死亡人数达340万。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。

最近，全世界出现了几种新的SARS-CoV-2变体，引起人们对它们被人体免疫系统识别的影响。 B.1.1.7，也称为501Y.V1，于2020年9月在英国被发现，其流行率随后增加并传播到其他国家和大洲。501Y.V1与其刺突（S）蛋白中的一组突变相关，包括N末端域（NTD）中的ΔH69/ V70和ΔY144，受体结合域（RBD）中的N501Y和弗林蛋白酶切割位点附近的P681H 。 

B.1.351，也称为501Y.V2，最初于2020年底在南非出现，并迅速成为东开普省的主要毒种。2501Y.V2与多个S突变相关，可以分为两个主要子集，一个聚集在NTD中（L18F，D80A，D215G，242–244Δ和R246I），另一个聚集在RBD中（K417N，E484K和N501Y）。 

P.1，也称为501Y.V3，于2021年1月在巴西被发现。501Y.V3在RBD区域与501Y.V2共享多个常见突变，包括N501Y，E484K和K417N，但缺乏242– NTD中的244Δ和R246I。已经发布了许多报告，声称这些变体，特别是501Y.V2，可能会降低恢复期血浆和治疗性NAbs的中和能力。重要的是，牛津阿斯利康和Novavax疫苗在南非进行的临床试验中显示出降低的功效。的确，使用全长S作为抗原的疫苗，包括刺突蛋白mRNA和刺突蛋白亚基疫苗，也显示出对501Y.V2的中和活性下降。然而，这些突变如何影响疫苗目前尚不清楚。

因此，该研究招募了30名接受CoronaVac或ZF2001的志愿者，以研究2周后对501Y.V2突变体的抗药性。CoronaVac是一种SARS-CoV-2灭活疫苗，已经在中国，巴西和其他多个国家/地区获得了紧急使用的授权；ZF2001是一种RBD-二聚体亚基疫苗，已获准在中国和乌兹别克斯坦部署。在0/30/60三剂疫苗接种后，还招募了20名ZF2001疫苗志愿者（称为R1-R20）（n = 10）或0/30/140扩展的第三次剂量疫苗接种（n = 10）。没有一名志愿者事先感染过SARS-CoV-2。此外，研究还包括在感染后1.3个月收集的10个恢复期的样本（称为CE1-CE10），以比较疫苗的501Y.V2耐受性差异。

该研究通过高通量单细胞VDJ测序确定了来自疫苗接种者和康复者的外周血单核细胞的86种有效NAb中，发现近一半的抗RBD NAb对K417N / E484K / N501Y突变组合显示出中和性降低，其中E484K是主要原因。 VH3-53 / VH3-66复发抗体对RBD变体的反应不同，而K417N通过与互补决定区的极性降低接触而损害了大多数中和活性。相比之下，242-244缺失（242-244Δ）将通过中断NTD抗原超级位点的构象而消除抗NTD NAb的大部分中和活性，这表明抗NTD NAb的多样性要比抗RBD NAb少得多。恢复期血浆和CoronaVac疫苗的血浆对501Y.V2变体的中和减少程度相当，主要由E484K / N501Y和242-244Δ引起，其作用是累加的。

重要的是，RBD亚单位疫苗对501Y.V2的耐受性明显优于恢复期的疫苗，因为引发的抗RBD NAbs具有很高的多样性并且不受NTD突变的影响。而且，与标准的三剂给药相比，第三剂和第二剂ZF2001之间的间隙延长导致更好的中和活性和对501Y.V2的耐受性。总之，这些结果表明，通过第三次剂量加强接种RBD疫苗对于在必要时对抗SARS-CoV-2变体可能是理想的选择，尤其是对于那些携带突变破坏NTD超级位点的突变者。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-021-00514-9

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