2篇Science | 上海巴斯德研究所刘星发现细胞焦亡的新的关键调控复合物；浙江大学唐睿康/刘昭明开发更好的烧结方法合成整料

编者按

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炎性先天免疫反应是宿主抵御入侵病原体的第一道防线。炎症会将免疫细胞募集到感染部位并激活保护性适应性免疫反应。入侵细菌已经进化出多种方式来干扰宿主先天免疫信号以促进感染。耶尔森氏菌效应蛋白 YopJ 通过抑制转化生长因子 β 活化激酶 1 (TAK1) 和核因子 κB (NF-κB) 激活来抑制促炎细胞因子的产生。为了抵消这种毒力因子，当 TAK1 被抑制时，宿主细胞会启动受体相互作用的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶 1 (RIPK1)-依赖的 caspase-8-指导的 Gasdermin D (GSDMD) 裂解和炎症细胞死亡（细胞焦亡）。然而，在耶尔森氏菌感染期间如何指示 RIPK1-caspase-8-GSDMD 轴尚不清楚。2021年6月25日，中国科学院上海巴斯德研究所刘星及哈佛医学院Judy Lieberman共同通讯在Science 在线发表题为“The lysosomal Rag-Ragulator complex licenses RIPK1– and caspase-8–mediated pyroptosis by Yersinia”的研究论文，该研究筛选确定了溶酶体膜锚定的卵泡蛋白 (Flcn)-卵泡蛋白相互作用蛋白 2 (Fnip2)-Rag-Ragulator 复合物中的多个基因，这些基因是 caspase-8 所必需的，但不是 caspase-11 介导的细胞焦亡。 为响应耶尔森氏菌感染，Fas 相关死亡域 (FADD)、RIPK1 和 caspase-8 被招募到 Rag-Ragulator，导致 RIPK1 磷酸化和 caspase-8 激活。细胞焦亡激活取决于 Rag 鸟苷三磷酸酶活性和 Rag-Ragulator 的溶酶体束缚，而不是 mTORC1。因此，溶酶体代谢调节剂 Rag-Ragulator 指示对耶尔森氏菌的炎症反应。生物有机体可以利用无定形前体，通过完全的粒子融合，产生具有连续结构的无机骨架。合成整料要困难得多，因为烧结技术会破坏连续性并限制机械强度。2021年6月25日，浙江大学唐睿康及刘昭明共同通讯在Science 在线发表题为“Pressure-driven fusion of amorphous particles into integrated monoliths”的研究论文，该研究通过在调节结构结合水和外部压力的同时融合颗粒来制造无定形碳酸钙的无机整料。由于其结构连续性，整料是透明的，机械强度接近单晶方解石。无定形体中的动态水通道由含水量和施加的压力协同控制，并促进粒子融合的质量传输。该研究策略提供了一种替代传统烧结方法，该方法对于构建温度敏感的生物矿物和生物材料的整体结构应该具有吸引力。

当黏膜和免疫前哨细胞感知到侵入性感染或其他危险信号时，它们会激活称为炎症小体的大型多蛋白复合物的组装，这些复合物会募集炎症性半胱天冬酶（caspase-1、caspase-4、caspase-5 和 caspase-11）。激活的促炎半胱天冬酶然后裂解细胞质中的 Gasdermin D (GSDMD) 以释放 N 端片段，该片段组装到细胞膜孔中，导致称为细胞焦亡的炎性细胞死亡，其中细胞膜迅速渗透以释放炎症介质。 

Caspase-1 还处理缺乏常规分泌信号的促炎性白细胞介素 1 (IL-1) 家族细胞因子，然后经过处理的炎性细胞因子通过 GSDMD 孔释放。IL-1 家族细胞因子将免疫细胞募集并激活到感染部位，以协调宿主对入侵病原体的防御。在致病性耶尔森氏菌感染期间，耶尔森氏菌效应蛋白 YopJ 抑制转化生长因子 - β 激活激酶 1 (TAK1) 或 IκB 激酶 (IKK) 以触发由 Toll 样受体 (TLR) 或死亡受体介导的替代细胞焦亡途径，形成涉及接头 Fas 相关死亡域 (FADD) 和受体相互作用的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶 1 (RIPK1) 的复合物，以及 caspase-8 的募集和激活，后者可裂解 GSDMD。

用特异性抑制剂 5z-7-oxozeaenol (5z7) 阻断 TAK1 激酶活性模拟了 YopJ 和致病性耶尔森氏菌感染在 TLR 配体或肿瘤坏死因子- α (TNF-α)存在下引起 RIPK1-caspase-8 依赖的 GSDMD 介导的细胞焦亡的作用。然而，关于这种替代的 caspase-8 依赖性细胞焦亡途径是如何被激活或调节的，还知之甚少。

该研究筛选确定了溶酶体膜锚定的卵泡蛋白 (Flcn)-卵泡蛋白相互作用蛋白 2 (Fnip2)-Rag-Ragulator 复合物中的多个基因，这些基因是 caspase-8 所必需的，但不是 caspase-11 介导的细胞焦亡。 为响应耶尔森氏菌感染，Fas 相关死亡域 (FADD)、RIPK1 和 caspase-8 被招募到 Rag-Ragulator，导致 RIPK1 磷酸化和 caspase-8 激活。 细胞焦亡激活取决于 Rag 鸟苷三磷酸酶活性和 Rag-Ragulator 的溶酶体束缚，而不是 mTORC1。因此，溶酶体代谢调节剂 Rag-Ragulator 指示对耶尔森氏菌的炎症反应。

参考消息：

https://science.sciencemag.org/content/372/6549/eabg0269

https://science.sciencemag.org/content/372/6549/1466

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