JAMA Oncology | 上海交通大学等多单位合作，裴正康院士揭示达沙替尼治疗儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病更有效

编者按

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需要一项随机临床试验来确定第二代 Abl-酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）是否比第一代抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 更有效。

2020年1月16日，上海交通大学，重庆医科大学，苏州大学，复旦大学，圣述德儿童研究医院等多单位合作，裴正康（Ching-Hon Pui）院士在JAMA Oncology （IF=31.78）在线发表题为“Effect of Dasatinib vs Imatinib in the Treatment of Pediatric Philadelphia Chromosome–Positive Acute Lymphoblastic Leukemia，A Randomized Clinical Trial”的研究论文，这项开放标签的 3 期随机临床试验在中国 20 家医院进行。纳入时间为2015年1月1日至2018年9月18日。招募了 0 至 18 岁的患者。在确诊的 225 名患者中，35 名拒绝参与，1 名在治疗前死亡，剩下 189 名患者可用于分析。数据分析时间为 2019 年 1 月 1 日至 8 月 4 日。患者随机接受每日达沙替尼（dasatinib） (n = 92) 或伊马替尼 (n = 97) 从缓解诱导期间做出诊断到继续治疗结束的整个 ALL 治疗持续时间。主要结果是无事件生存，根据意向治疗进行分析。次要结果是复发、毒性作用导致的死亡和总生存期。

在 189 名参与者（136 名男性 [72.0%]；中位年龄为 7.8 [四分位距 (IQR)，5.2-11.3] 岁）和中位随访 26.4 (IQR，16.3-34.1) 个月中，达沙替尼组的4年无事件生存率和总生存率分别为 71.0% (95% CI, 56.2%-89.6%) 和 88.4% (95% CI, 81.3%-96.1%) ，伊马替尼组的4年无事件生存率和总生存率分别为48.9% （32.0%-74.5%；P = .005，对数秩检验）和 69.2%（95% CI，55.6%-86.2%；P = .04，对数秩检验）。

达沙替尼组 4 年任何复发的累积风险为 19.8%（95% CI，4.2%-35.4%），伊马替尼组为 34.4%（95% CI，15.6%-53.2%）（P = .01 ，Gray检验），而达沙替尼组中孤立性中枢神经系统复发的 4 年累积风险为 2.7%（95% CI，0.0%-8.1%）和 伊马替尼组为8.4%（95% CI，1.2%-15.6%，P = .06，Gray检验）。两个治疗组之间严重毒性作用的频率没有显著差异。

总之，在费城染色体阳性ALL治疗中，每日达沙替尼80mg/m²的强化化疗产生了比每日甲磺酸伊马替尼300mg/m²更优越的结果，在无预防性颅部放射线治疗的情况下，对中枢神经系统白血病有很好的控制作用。

费城染色体出现在大约 3% 至 4% 的儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 病例中。从历史上看，它与更差的预后有关，5 年无事件生存率为 28% 至 32% 。第一代 Abl-酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（imatinib）的加入将 5 年无事件生存率提高到 57%，但几乎所有患者接受了颅脑照射，38% 至 100% 的患者接受了移植。

因为在接受伊马替尼治疗的患者中复发和耐药是相对常见的事件，开发了 2 种第二代酪氨酸激酶抑制剂，达沙替尼（dasatinib）和盐酸尼洛替尼（nilotinib），以克服诱导耐药的 ABL1 (OMIM 189980) 激酶结构域突变。达沙替尼是更常用的双 Abl/Src 激酶抑制剂，并且可以穿过血脑屏障根除中枢神经系统 (CNS) 白血病。

几项非随机临床试验表明，达沙替尼可以确保与伊马替尼取得的结果相当，尽管较低接受同种异体移植或颅脑照射的患者比例。由于这些试验在历史对照的使用以及接受移植和颅脑照射治疗的患者比例方面存在显著差异，伊马替尼和达沙替尼之间的相对疗效仍不确定。该研究在此报告了第一项随机临床研究的早期结果，比较伊马替尼和达沙替尼对费城染色体阳性 ALL 儿童的疗效。

这项开放标签的 3 期随机临床试验在中国 20 家医院进行。纳入时间为2015年1月1日至2018年9月18日。招募了 0 至 18 岁的患者。在确诊的 225 名患者中，35 名拒绝参与，1 名在治疗前死亡，剩下 189 名患者可用于分析。数据分析时间为 2019 年 1 月 1 日至 8 月 4 日。患者随机接受每日达沙替尼（dasatinib） (n = 92) 或伊马替尼 (n = 97) 从缓解诱导期间做出诊断到继续治疗结束的整个 ALL 治疗持续时间。主要结果是无事件生存，根据意向治疗进行分析。次要结果是复发、毒性作用导致的死亡和总生存期。

在 189 名参与者（136 名男性 [72.0%]；中位年龄为 7.8 [四分位距 (IQR)，5.2-11.3] 岁）和中位随访 26.4 (IQR，16.3-34.1) 个月中，达沙替尼组的4年无事件生存率和总生存率分别为 71.0% (95% CI, 56.2%-89.6%) 和 88.4% (95% CI, 81.3%-96.1%) ，伊马替尼组的4年无事件生存率和总生存率分别为48.9% （32.0%-74.5%；P = .005，对数秩检验）和 69.2%（95% CI，55.6%-86.2%；P = .04，对数秩检验）。

达沙替尼组 4 年任何复发的累积风险为 19.8%（95% CI，4.2%-35.4%），伊马替尼组为 34.4%（95% CI，15.6%-53.2%）（P = .01 ，Gray检验），而达沙替尼组中孤立性中枢神经系统复发的 4 年累积风险为 2.7%（95% CI，0.0%-8.1%）和 伊马替尼组为8.4%（95% CI，1.2%-15.6%，P = .06，Gray检验）。两个治疗组之间严重毒性作用的频率没有显著差异。

总之，在费城染色体阳性ALL治疗中，每日达沙替尼80mg/m²的强化化疗产生了比每日甲磺酸伊马替尼300mg/m²更优越的结果，在无预防性颅部放射线治疗的情况下，对中枢神经系统白血病有很好的控制作用。

声明：该研究是临床试验，不构成用药指导，具体用药情况请遵循主管医生的医嘱。

参考消息：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2758575

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