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在成人大脑中，从神经干细胞 (NSC) 静止到激活的过渡是神经再生的调节焦点，过渡中的失调会导致大脑疾病。在此过渡期间，细胞周期状态和代谢（包括线粒体）进行广泛的重编程。对这种全面变化的深刻理解是全面了解生理学的先决条件，可能有助于抗击疾病。然而，协调其时空规则的机制仍然是一个鲜为人知的主题。2021年8月25日，同济大学高正良及复旦大学韩欣欣共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“c-Myc regulates neural stem cell quiescence and activation by coordinating the cell cycle and mitochondrial remodeling”的研究论文，该研究通过协调代谢重编程（例如线粒体重塑）与细胞周期状态，揭示了 c-Myc 在 NSC 静止和激活稳态中的核心作用。该研究还举例说明了如何利用体外建模来全面了解静止和激活如何通过主细胞周期和代谢控制器（如 c-Myc）协调。对转变及其动力学的系统理解将有助于揭示神经再生疗法的新策略。
在成人大脑中，从神经干细胞 (NSC) 静止到激活的过渡是神经再生的调节焦点，过渡中的失调会导致大脑疾病。在此过渡期间，细胞周期状态和代谢（包括线粒体）进行广泛的重编程。对这种全面变化的深刻理解是全面了解生理学的先决条件，可能有助于抗击疾病。然而，协调其时空规则的机制仍然是一个鲜为人知的主题。一个关键的挑战是建立合适的实验系统并寻找在过渡期间协调细胞周期和代谢重编程的主控制器。c-Myc 是一种具有数千个靶点的多功能转录因子，在癌细胞的细胞周期和代谢协调中起着核心作用。c-Myc 介导的代谢转换对于干细胞命运决定也至关重要。RNA 原位数据来自Allen Brain Atlas 表明 c-Myc 转录物在成体海马体中表达，其中成体神经活跃地发生。进一步的形态学和免疫染色分析显示 c-Myc 在干细胞和祖细胞区室中表达。相比之下，大多数活化的 NSCs (aNSCs) 和增殖祖细胞，对 Sox2/Ki67 呈阳性但对 GFAP 不呈阳性，是 c-Mychigh 细胞（67% ± 1%），较小的子集是 c-MycLow 细胞（32% ± 1%；n = 3)。为支持上述观点，对已发表的 scRNA-seq 数据的分析证实了 c-Myc 在 aNSCs 中的高表达，但在 qNSCs 中没有。为了促进机制研究，该研究切换到体外 HCN（海马 NSC）培养系统，该系统可以模拟体内可逆的 NSC 静止和激活转变。在体外，c-Myc 的表达在转变过程中是高度动态的，在 aNSCs 中比在 qNSCs 中高得多。静止诱导后半小时，c-Myc 转录物已经减少了 2 倍，在 1.5-6 小时时减少了 3 到 10 倍。使用 c-Myc 蛋白观察到类似但不太显著的下降。同时，转录组分析显示，与 qNSC 相比，aNSC 中有 1024 个基因上调，1818 个基因下调。对上调基因启动子的进一步转录因子结合基序富集分析确定了候选清单。其中，c-Myc 不仅表达最高，而且在 NSC 静止和激活过渡期间表达最动态。总之，这些结果表明 c-Myc 可能通过协调细胞周期状态和线粒体活动来调节 NSC 静止和激活。为了证实这一点，该研究利用体外培养模型系统过表达和敲低 c-Myc 并进行转录组分析。同样，细胞周期和线粒体途径基因是 c-Myc 改变最显著的基因之一。相比之下，aNSCs 中的 c-Myc 敲低使线粒体向更静止的状态转变。因此，c-Myc 过表达增加ATP 产生，但 shRNA 敲低降低了 ATP 产生。
通过与 GFAP（绿色）/Sox2（白色）/Ki67（绿色）和 DAPI（蓝色）共染色，确认 NSC 和祖细胞区室中的 c-Myc 表达（红色）（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
与线粒体重塑的变化一致，c-Myc 过表达在静止条件下但不是在激活条件下增强了增殖并降低了 G0 期细胞的百分比。相比之下，c-Myc 敲低导致细胞周期停滞并增加 G0 期细胞在激活条件下的百分比。重要的是，PGC-1α（线粒体生物发生的调节剂）和 NaN3（线粒体活性抑制剂）都有效地消除了 c-Myc 介导的 NSC 激活，表明 c-Myc至少部分通过控制线粒体重塑来调节静止和激活转变。然后该研究将 Vector-、c-Myc OV- 和 KD-GFP 慢病毒进行体内立体定向注射到成年海马中。在通过将 c-Myc 与 GFP 共染色确认 c-Myc 成功过表达和/或体内敲低后，发现 c-Myc OV 显著增加了增殖，而 c-Myc KD 具有相反的效果。 总之，本研究通过协调代谢重编程（例如线粒体重塑）与细胞周期状态，揭示了 c-Myc 在 NSC 静止和激活稳态中的核心作用。该研究工作还举例说明了如何利用体外建模来全面了解静止和激活如何通过主细胞周期和代谢控制器（如 c-Myc）协调。对转变及其动力学的系统理解将有助于揭示神经再生疗法的新策略。https://www.nature.com/articles/s41392-021-00664-7
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