STTT | 昆明动物研究所姚永刚/罗荣灿发现溶酶体功能障碍在阿尔茨海默病的发病中起重要作用
编者按
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阿尔茨海默病 (AD) 的特征是进行性突触功能障碍、神经元死亡和脑萎缩,伴有淀粉样蛋白 β (Aβ) 斑块沉积和脑组织中过度磷酸化的 tau 神经原纤维缠结积聚,这些都会导致认知功能丧失。众所周知的 AD 致病基因(包括 APP、PSEN1 和 PSEN2)中的致病突变会损害多种途径,包括蛋白质加工、轴突运输和代谢稳态。
2021年8月31日,中国科学院昆明动物研究所姚永刚及罗荣灿共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=18.19)在线发表题为“A novel missense variant in ACAA1 contributes to early-onset Alzheimer’s disease, impairs lysosomal function, and facilitates amyloid-β pathology and cognitive decline”的研究论文,该研究通过全基因组测序鉴定了汉族 AD 家族中乙酰辅酶 A 酰基转移酶 1 (ACAA1) 基因的错义变体 rs117916664 (c.896T>C, p.Asn299Ser [p.N299S]),并验证了其与独立队列中的早发家族性 AD。
进一步的体外和体内证据表明,ACAA1 p.N299S 通过干扰其酶活性、损害溶酶体功能、加重 Aβ 病理和神经元丢失而导致 AD,最终导致小鼠模型的认知障碍。该研究结果揭示了过氧化物酶体介导的溶酶体功能障碍在 AD 发病机制中的基本作用。
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