STTT | 重大进展！秦川团队首次发现新冠病毒可以穿过血脑屏障及感染大脑的分子机理

编者按

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据报道，SARS-CoV-2 具有侵入人类和模型动物大脑的能力。然而，目前尚不清楚 SARS-CoV-2 是否以及如何穿过血脑屏障 (BBB)。

2021年9月6日，中国医学科学院实验动物研究所秦川团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier accompanied with basement membrane disruption without tight junctions alteration”的研究论文，该研究发现偶尔在受感染的 K18-hACE2 转基因小鼠的血管壁和血管周围空间以及脑微血管内皮细胞 (BMEC) 中检测到 SARS-CoV-2 RNA。此外，受感染血管的渗透性增加。此外，通过施用Evans blue，在受感染的仓鼠中发现了 BBB 的解体。

有趣的是，claudin5、ZO-1、occludin 和紧密连接 (TJ) 的超微结构的表达没有变化，而基膜在感染动物中被破坏。使用包含具有星形胶质细胞的原代 BMEC 的体外 BBB 模型，发现 SARS-CoV-2 感染并穿过 BMEC。与体内实验一致，在 SARS-CoV-2 感染的 BMEC 中，MMP9 的表达增加，胶原蛋白 IV 减少，而 TJ 的标记物没有改变。此外，SARS-CoV-2感染后发生了炎症反应，包括血管炎、神经胶质激活和炎症因子上调。总体而言，该研究结果提供证据支持 SARS-CoV-2 可以通过跨细胞途径穿过 BBB，同时基底膜被破坏而 TJ 没有明显改变。

经常报告感染 SARS-CoV-2 的患者出现神经系统表现，包括头痛、嗅觉障碍、味觉障碍、意识障碍、癫痫发作、中风和血管事件。新的证据表明 SARS-CoV-2 可以感染除呼吸系统外，还有中枢神经系统 (CNS)。Huber 及其同事在多个器官中检测到 SARS-CoV-2 RNA，包括 COVID-19患者的死后脑组织。最近对尸检后 COVID-19 患者的一项研究表明，SARS-CoV-2 存在于皮质神经元中。此外，来自人脑类器官的结果也证明了 SARS-CoV-2的神经侵袭能力，这些数据共同为 SARS-CoV-2 在人中枢神经系统中感染提供了证据，但病毒如何进入大脑尚不清楚未知。

研究表明，SARS-CoV-2 病毒可能通过嗅觉感觉神经元（或其他神经束）从外周逆行轴突传播到中枢神经系统。然而，目前没有令人信服的证据，并且在 COVID-19中，嗅觉神经是脑部感染的可能途径仍然存在争议。除了通过嗅觉途径可能侵入中枢神经系统外，SARS-CoV-2 有可能通过血行途径进入大脑。据报道，SARS-CoV-2 会感染人脑类器官中的脉络丛上皮细胞，血脑脊液屏障 (BCSFB) 可能是 SARS-CoV-2 进入中枢神经系统的入口。 

血脑屏障 (BBB)主要由内皮细胞形成，是限制病原体（包括病毒或病毒感染的细胞）从体循环进入中枢神经系统的另一个主要屏障。有趣的是，Meinhardt 等人通过免疫染色观察到 COVID-19 患者小 CNS 血管内皮细胞中的 SARS-CoV-2 刺突蛋白 (S)。使用静脉注射放射性碘化表明 SARS-CoV-2 的 S1 蛋白通过吸附性转胞吞作用穿过小鼠的 BBB。

最近证明 SARS-CoV-2 S 蛋白可改变 2D 静态和 3D 微流体体外模型中的 BBB 功能并降低 BBB 完整性。然而，没有直接证据表明活的 SARS-CoV-2 可以穿过 BBB，并且病毒如何穿过 BBB 仍然没有解决。在这里，该研究使用病理学技术，包括荧光原位杂交 (FISH)、透射电子显微镜 (TEM) 和免疫染色，证明了 SARS-CoV-2 可能通过直接 BMEC 感染以及 MMP9 介导的基底膜破坏而穿过 BBB，不影响体内和体外的紧密连接。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00719-9

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