Nature背靠背 | 专家点评！首次发现视黄酸信号在大脑前额叶皮层的进化中起关键作用

编者按

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前额叶皮层 (PFC) 及其与内侧丘脑的连接对于认知灵活性和工作记忆至关重要，并且被认为在自闭症和精神分裂症等疾病中会发生改变。尽管控制大脑皮层区域模式的发育机制已在啮齿动物中得到表征，但在灵长类动物中，PFC-内侧丘脑连通性和具有明显颗粒层 4 的 PFC 横向扩张的基础机制仍然未知。

2021年10月1日，耶鲁大学Nenad Sestan团队在Nature 在线发表题为“Regulation of prefrontal patterning and connectivity by retinoic acid”的研究论文，该研究报告了从前（额叶）到后、富含 PFC 的视黄酸梯度，这是一种调节神经发育和功能的信号分子，该研究确定在胎儿发育的早期和中期鉴定了人类和猕猴新皮质中受视黄酸调节的基因。

该研究观察到视黄酸的几种潜在来源，包括与小鼠相比，特别是在灵长类动物中视黄酸合成酶的表达和皮质扩张。此外，视黄酸信号在很大程度上局限于 CYP26B1 的预期 PFC，CYP26B1 是一种视黄酸分解代谢酶，在预期的运动皮层中上调。小鼠的基因缺失表明，通过视黄酸受体 RXRG 和 RARB 以及 CYP26B1 依赖性分解代谢的视黄酸信号参与前额叶和运动区域的适当分子模式、PFC-内侧丘脑连接的发展、PFC 内树突第 4 层标记 RORB 的棘发生和表达。总之，这些发现表明视黄酸信号在 PFC 的发育中具有关键作用，并可能在其进化扩展中发挥关键作用。

另外，2021年10月1日，耶鲁大学Nenad Sestan团队在Nature 在线发表题为“Hominini-specific regulation of CBLN2 increases prefrontal spinogenesis”的研究论文，该研究分析了人类和猕猴转录组数据并确定了小脑蛋白 2 (CBLN2)、神经蛋白 (NRXN) 和谷氨酸受体-δ GRID/GluD 在 PFC 富集和层流特异性上调。该研究发现 CBLN2 表达水平和层流分布的物种差异至少部分是由于在视黄酸反应性 CBLN2 增强子中含有 SOX5 结合位点的 Hominini 特异性缺失。小鼠 Cbln2 增强子的原位遗传人源化驱动增加的异位 Cbln2 表达并促进 PFC 树突棘的形成。这些发现表明，树突棘的前-后皮质梯度和 Hominini PFC 不成比例增加的遗传和分子基础以及可能将 NRXN-GRID-CBLN2 复合物的功能障碍与神经精神疾病的发病机制联系起来。

最后，加州大学旧金山分校Jenelle L. Wallace等人在Nature 发表题为“The genetic symphony underlying evolution of the brain’s prefrontal cortex”的点评文章，系统盘点了这2项研究成果，同时展望了这2项研究成没有解决的问题。

随着灵长类动物的进化，大脑的大脑皮层经历了戏剧性的扩张，大脑皮层区域如 PFC，被认为具有复杂的大脑功能，扩张最为显著，尤其是在人类中。与其他皮质区域的神经元相比，人类 PFC 中的神经元细胞与其他神经元的突触连接也更多。然而，很难将这些特性与基因表达和调控的特定变化联系起来。

在Shibata 等人的第一篇文章中，发现 PFC 中的视黄酸水平比人类、猕猴和小鼠大脑的其他皮质区域高得多，其中人类的水平最高。这些观察结果表明，视黄酸可以作为介质来塑造 PFC 中高表达基因的表达。

由于视黄酸水平在所有研究的三个物种的皮质区域都存在梯度（尽管小鼠的总体水平较低），作者使用小鼠模型来研究视黄酸信号在与人类 PFC 相关的特征发育中的作用。他们培育出缺乏编码视黄酸受体蛋白 RXRG 和 RARB 的基因的小鼠，以测试通过该途径减少的信号传导的影响。与未经修饰的小鼠相比，这些动物的 PFC 中通常高度表达的基因表达较低，该大脑区域的突触连接较少，PFC 内侧部分 (mPFC) 与另一部分之间的相互神经元连接特异性减少。

相比之下，在基因工程小鼠中，缺乏通常降解视黄酸的酶，由此产生的视黄酸信号增加导致内侧丘脑和 mPFC 之间产生更多的投射。它还增加了 Rorb 的表达，该基因由皮层第 4 层中的一组细胞表达，这些细胞接收来自丘脑的输入，存在于人类和其他灵长类动物的 PFC 中。

目前尚不清楚 mPFC 和内侧丘脑之间的相互联系如何促进人脑功能，但它们可能参与协调皮层中的计算，促进认知和灵活的决策。Shibata 及其同事发现的控制内侧丘脑-mPFC 通路发育的机制可能为在非灵长类动物模型生物中详细研究这些连接的发育和功能奠定基础。 

在Shibata 等人的第二篇文章中，专注于 CBLN2，该蛋白在PFC 富集并编码突触组织蛋白小脑 2 的基因。与猕猴或小鼠相比，CBLN2 在人类中由更多类型的 PFC 神经元表达。基于他们观察到视黄酸信号传导增加了 CBLN2 表达，作者检查了该基因附近的假定 CRE，并发现了一种促进基因表达的 DNA 序列 - 称为增强子 - 并且在早期 PFC 发育期间活跃。该增强子包含几个视黄酸受体可以结合的位点，导致响应视黄酸的 CBLN2 表达增加。

作者发现，增强子还包含几个位点，一种叫做 SOX5 的蛋白质可以结合这些位点来抑制基因表达。不同物种中增强子序列的比较表明，可能发生在大约 700 万至 1200 万年前的两次缺失从人类和黑猩猩的共同祖先的基因组中移除了一些 SOX5 结合位点。在培养细胞中，人类和黑猩猩 CBLN2 增强子不受 SOX5 抑制，而大猩猩和猕猴版本的增强子受到中度抑制，而具有比灵长类版本更多 SOX5 结合位点的小鼠版本则受到最强烈的抑制。

值得注意的是，与未修饰的动物相比，具有人类增强子的小鼠具有更多称为树突棘的神经元结构，它们参与突触形成，以及 PFC 发育过程中 Cbln2 的更高表达和 PFC 中更多的突触结构。这些结果表明，人类 PFC 进化涉及通过反式作用的视黄酸受体信号传导的一组基因表达的协调增加。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03952-y

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03953-x

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02460-3

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