编者按
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HACE1 是一种 E3 泛素蛋白连接酶，经常失活，并已被证明是不同类型癌症中的推定肿瘤抑制因子。然而，它在胶质瘤中的作用仍然难以捉摸。2021年11月24日，西安交通大学侯鹏，杨健及东南大学何农跃共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18.19）在线发表题为“HACE1-mediated NRF2 activation causes enhanced malignant phenotypes and decreased radiosensitivity of glioma cells”的研究论文，该研究观察到与对照受试者相关的胶质瘤中 HACE1 的表达增加，并发现 HACE1 高表达与 WHO III 级和 IV 级患者以及接受放疗的低级别胶质瘤 (LGG) 患者的不良预后有很强的相关性。HACE1敲低明显抑制胶质瘤细胞的恶性行为，而HACE1的异位表达增强了体外和体内细胞的生长。进一步的研究表明，HACE1 通过与另一种 E3 连接酶 KEAP1 竞争性结合 NRF2，增强了核因子红细胞 2 相关因子 2 (NRF2) 的蛋白质稳定性。此外，HACE1 还促进了 NRF2 的内部核糖体进入位点 (IRES) 介导的 mRNA 翻译。这些影响不取决于其 E3 连接酶活性。最后，该研究证明 HACE1 通过激活 NRF2 显著降低细胞 ROS 水平，从而降低神经胶质瘤细胞对辐射的反应。总之，该研究数据表明 HACE1 通过激活 NRF2 导致胶质瘤细胞恶性表型增强和放射敏感性降低，并表明它可能在胶质瘤中充当预后因素和潜在治疗靶点的作用。
胶质瘤作为最常见的脑肿瘤形式，具有浸润性生长、难以完全切除、易复发、预后差等特点。尽管胶质瘤的治疗取得了进展，但预后仍令人失望。因此，为了开发更有效的治疗策略，确定胶质瘤发病的潜在机制变得更加紧迫。与 E6-AP 羧基末端 (HECT) 结构域和锚蛋白重复序列同源，包含 E3 泛素-蛋白连接酶 1 (HACE1) 参与心脏保护和抗氧化应激，并被证明在不同类型的癌症中经常下调或突变，这意味着它可能起到推定的肿瘤抑制因子的作用。Hace1−/−小鼠会自发地产生不同的肿瘤。进一步的体外和体内研究表明，Hace1 抑制不同癌症的细胞周期进程通过降低细胞周期蛋白 D1的表达。HACE1促进恶性表型和降低胶质瘤细胞放射敏感性的示意图模型（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）作为 Hace1 的底物，Rho GTPase Rac1 的 147 位赖氨酸可以被 HACE1泛素化。许多研究表明，Rac1 参与调节各种生物过程，包括细胞运动、细胞间接触、蛋白质翻译和细胞生长。之前的一项研究证明 HACE1 泛素化视神经调节蛋白，从而通过激活自噬抑制肺癌细胞的体外和体内生长。另一方面，HACE1 在黑色素瘤细胞中也显示出促侵袭特性。然而，它的生物学特性在胶质瘤中的功能仍有待确定。本研究发现，高 HACE1 表达与 WHO III 级和 IV 级患者的不良生存率密切相关。进一步的研究表明，HACE1 通过多种机制激活核因子红细胞 2 相关因子 2（NFE2L2，也称为 NRF2），导致胶质瘤细胞恶性表型增强和放射敏感性降低。https://www.nature.com/articles/s41392-021-00793-z
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