STTT | 重大进展！华中科技大学王伟团队发现急性缺血性中风的潜在治疗靶点

编者按

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血运重建和血管生成作为持续侧支循环的底物，在确定大血管闭塞 (LVO) 引起的急性缺血性中风 (AIS) 的严重程度和临床结果方面起着至关重要的作用。开发辅助生物标志物以帮助识别和监测侧支状态将有助于中风的诊断和预后。

2022年1月7日，华中科技大学王伟团队在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18）在线发表题为“FSAP aggravated endothelial dysfunction and neurological deficits in acute ischemic stroke due to large vessel occlusion”的研究论文，该研究为了筛选潜在的生物标志物，该研究中进行了蛋白质组学分析，以确定 AIS 中由于具有不同侧支状态的 LVO 引起的那些不同的血浆蛋白谱。有趣的是，该研究发现在那些侧支循环不良的 AIS 患者中血浆因子 VII 激活蛋白酶 (FSAP) 的水平显著增加，并且与更差的神经系统结果相关。此外，缺血性卒中的体外和体内模型均用于探索 FSAP 在内皮功能障碍中的病理机制。该研究证明了 FSAP 抑制剂高分子量透明质酸 (HMW-HA) 增强了促血管生成血管因子，改善了脑血屏障的完整性，并促进了缺血新形成的脑微血管，从而改善了神经功能。

为了阐明 LVO 期间可能有助于血运重建的途径，该研究通过无偏 RNA 测序应用转录组学分析，并表明 Wnt 信号传导高度参与 FSAP 介导的内皮功能障碍。值得注意的是，Wnt5a 的抑制在很大程度上逆转了 HMW-HA 治疗的保护作用，这意味着 FSAP 可能通过调节 Wnt5a 信号传导加重内皮功能障碍和神经功能缺损。因此，FSAP 可能代表 LVO 后侧支状态的潜在生物标志物，以及在卒中治疗中探索的有希望的治疗靶点。

大约 40% 的急性缺血性卒中是由近端颅内大血管闭塞 (LVO) 引起的，这也与临床结果不佳有关。目前针对 LVO 引起的缺血性卒中患者的管理策略包括用静脉内组织型纤溶酶原激活剂 (tPA) 进行早期再灌注和/或动脉内血栓切除术。然而，大多数 LVO 卒中患者仍未接受治疗，因为他们的诊断超出了急性再灌注治疗的最佳时间窗，或者无法到达能够进行血栓切除术的主要卒中中心。

动脉闭塞后，称为侧支循环的替代血流通路可以在一段时间内维持大脑区域的活力。梗塞的生长因人而异，并且受侧支血流和继发于缺血的炎症调节。越来越多的临床证据表明，侧支循环状态是缺血性卒中患者对再通治疗结果和反应的独立预测因子。此外，维持良好的侧支循环可以限制持续 LVO 中随时间推移的梗死生长。涉及血管增生的血管生成内皮细胞和新血管的形成，也会影响持续的侧支循环，并在决定缺血性损伤的结果和严重程度方面起着至关重要的作用。

能够提供血管造影和灌注信息的先进神经影像方式可能有助于识别侧支状态，从而指导治疗干预。数字减影血管造影 (DSA) 被认为是侧支状态成像的黄金标准。然而，其侵入性限制了其应用。相反，CT 血管造影的无创性质使其成为评估急性卒中患者侧支状态的不错选择。然而，基于非对比 CT 或磁共振成像 (MRI) 的评估侧支状态的方法缺乏并且需要与 DSA 进行直接比较。因此，一种简单、快速且灵敏的侧支监测技术（例如血液测试）至关重要。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

如前所述，识别和监测 AIS 中的分子生物标志物将有助于中风诊断、预后和治疗策略的制定。发现一些生物标志物与侧支状态相关， 然而，这些生物标志物的发病率和潜在的病理生理学在一般人群中仍然不明确。

在本研究中，使用蛋白质组学和 ELISA 分析筛选了 LVO 诱导的 AIS 但侧支状态不同的患者之间差异表达的蛋白质。该研究证明血浆 FSAP 水平可以指示侧支状态，并且对 3 个月时的神经功能具有潜在的预后价值。该研究进一步表明 FSAP 可以在急性期减少侧支血流量并抑制实验性缺血性中风中的侧支形成。由于高水平的 FSAP 可能导致胶原生成和内皮功能的紊乱，因此探索了所涉及的信号通路。这些发现不仅对于理解侧支形成具有根本重要性，而且还提供了为持续性 LVO 患者开发持续侧支循环疗法所需的信息。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00802-1

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