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TCGA 数据库分析和体内小鼠模型提供了大量证据发现血小板衍生的生长亚基 A (PDGFA) 在胶质母细胞瘤 (GBM) 的发展中起关键作用。到目前为止，只有血小板衍生的生长受体 α (PDGFRA) 已被确定为 PDGFA 的受体。然而，在 TCGA_GBM 数据库中，PDGFA 和 PDGFRA 被归类为 GBM 的不同分子亚型。2022年2月2日，陆军军医大学王岩，卞修武及吕胜青共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18）在线发表题为“EPHA2 mediates PDGFA activity and functions together with PDGFRA as prognostic marker and therapeutic target in glioblastoma”的研究论文，该研究发现PDGFRA 的活性或表达缺陷并没有有效地阻断 PDGFA 活性。因此，PDGFRA 可能不是 PDGFA 功能所必需的。为了分析参与 PDGFA 功能的蛋白质，该研究进行了免疫共沉淀 (Co-IP) 和质谱 (MS)，并首次描绘了 PDGFA 相关蛋白的网络。出乎意料的是，数据显示即使没有激活 PDGFRA 和 AKT，EPHA2 也可以被 PDGFA 暂时激活。此外，MS、Co-IP、体外结合热力学和邻近连接测定一致证明了 EPHA2 和 PDGFA 的相互作用。此外，该研究观察到 EPHA2 的高表达导致 TCGA_GBM 数据库和临床 GBM 样本中 PDGF 信号靶标的上调。与其他情况相比，PDGFRA 和 EPHA2 的共同上调导致患者预后更差，治疗效果更差，这可能是由于与恶性分子亚型和侵袭性生长相关的基因表达升高所致。由于PDGFA诱导的EPHA2活化，通过抑制剂阻断PDGFRA不能有效抑制GBM细胞的增殖，但同时抑制EPHA2和PDGFRA在体外和体内对GBM细胞具有协同抑制作用。总之，该研究提供了关于 PDGFA 功能的新见解，并揭示了 EPHA2 作为 PDGFA 的潜在受体。EPHA2 可能与 PDGFRA 联合参与 PDGFA 信号转导，并介导 GBM 细胞对 PDGFRA 抑制剂的抗性。因此，靶向 PDGFRA 和 EHA2 的抑制剂组合代表了一种有希望的 GBM 治疗策略。
胶质瘤是最常见的脑肿瘤，根据 2016 年世界卫生组织 (WHO) 中枢神经系统肿瘤分类，在病理学上分为四级 (I-IV)。I 级和 II 级胶质瘤被认为是低级别胶质瘤 (LGG) ，进展缓慢且预后良好，但 III 级和 IV 级胶质瘤是高级别胶质瘤 (HGG)，具有高度侵袭性生长和显著缩短生存期的特点。IV 级胶质瘤，也称为胶质母细胞瘤（GBM），是最恶性的胶质瘤形式，尽管手术和药物治疗取得了进展，但仍然难以治愈。 GBM 患者的平均生存时间约为 15 个月，5 年生存率低于 5%。在临床上，大多数 GBM 患者（约 90%）被诊断为野生型IDH1/2 型，无胶质瘤病史，定义为原发性或新生 GBM。大约 10% 的 GBM 患者携带 IDH1/2 突变并有低级别胶质瘤病史，被定义为继发性 GBM。癌症基因组图谱 (TCGA) 项目通过下一代测序，将 GBM 分为四种分子亚型：原神经、神经、间充质和经典。血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRA) 和 β (PDGFRB) 属于受体酪氨酸激酶 (RTK) 家族，并作为血小板衍生生长因子 (PDGF) 的受体发挥作用。已鉴定出哺乳动物中的四种 PDGF 基因（PDGFA、PDGFB、PDGFC 和 PDGFD）并编码四种肽（PDGFA、PDGFB、PDGFC 和 PDGFD），它们形成五种功能同源或异源二聚体：PDGF-AA、PDGF- AB、PDGF-BB、PDGF-CC 和 PDGF-DD。当用二聚体 PDGF 肽刺激时，PDGFRA 和 PDGFRB 立即形成同源或异源二聚体并经历自磷酸化以完全激活。激活的 PDGF/PDGFR 轴继续激活下游信号通路，如 PI3K/AKT/mTOR 通路、RAS/MAPK/ERK 通路和 JAK/STAT3 通路，从而导致癌细胞的增殖、存活和侵袭。PDGF配体与PDGFR受体相互作用的特异性已明确：PDGFRA同源二聚体由PDGF-AA、-AB和-CC激活，PDGFRB同源二聚体由PDGF-BB和-DD激活，PDGFRA/PDGFRB异源二聚体仅由PDGF-AB激活。因此，PDGFRA 是唯一确定的在 GBM 中介导 PDGFA 功能的受体。文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
已发现 PDGFA 和 PDGFRA 在胶质瘤发生和肿瘤进展中起关键作用。一方面，PDGFA 是与 7 号染色体获得相关的核心基因之一，在胶质母细胞瘤中广泛观察到，也是经典亚型 GBM的特征基因之一；另一方面，PDGFRA的拷贝数扩增和mRNA过表达是原神经型GBM的典型特征。在实验上，PDGFA 和 PDGFRA 的过表达成功地诱导了小鼠模型中 GBM 的发育。这些结果表明 PDGFRA 在 GBM 中的关键作用，并确定 PDGFA/PDGFRA 轴是 GBM 的潜在治疗靶点。已开发出靶向 PDGFRA 的肿瘤药物，例如伊马替尼 (Gleevec®)、索拉非尼 (Nexavar®)、尼罗替尼 (Tasigna®) 和舒尼替尼 (Sutent®)。尽管体外和体内数据支持靶向 PDGFRA 在 GBM 细胞中的有效抑制作用，但单一 PDGFRA 抑制剂的临床试验未能显示出抗肿瘤作用。因此，PDGFA 和 PDGFRA 的调节机制在针对 PDGFA/PDGFRA 信号轴的策略的临床应用之前，需要明确在 GBM 中的作用。在这项工作中，通过免疫共沉淀 (Co-IP) 和质谱 (MS) 鉴定，分析了 PDGFA 相关蛋白并揭示 EPHA2 作为 PDGFA 的新受体，即使没有 PDGFRA 也能介导 PDGFA 功能。总之，该研究提供了关于 PDGFA 功能的新见解，并揭示了 EPHA2 作为 PDGFA 的潜在受体。 EPHA2 可能与 PDGFRA 联合参与 PDGFA 信号转导，并介导 GBM 细胞对 PDGFRA 抑制剂的抗性。因此，靶向 PDGFRA 和 EHA2 的抑制剂组合代表了一种有希望的 GBM 治疗策略。https://www.nature.com/articles/s41392-021-00855-2
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