Science | 上海药物所徐华强/尹万超揭示奥密克戎变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制

iNature

COVID-19 大流行在世界范围内继续流行，并出现了许多变种，尤其是关注变种 (VOC) 。 最近的一种VOC，Omicron（B.1.1.529），在刺突蛋白的受体结合域（RBD）中获得了大量突变，引起了科学和公众的强烈关注。

2022年2月8日，Science 在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队与济民可信邓俗俊团队合作的题为“Structures of the Omicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody”的最新成果，该研究解析了毒奥密克戎（Omicron）变异株刺突蛋白，以及分别结合其受体ACE2和广谱抗新冠抗体JMB2002的高分辨冷冻电镜结构，阐述了奥密克戎变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制，并揭示了治疗抗体JMB2002全新的作用机制，为广谱抗新冠抗体的设计和研发提供了新思路。

新冠疫情爆发至今，全球确诊人数超过3.88亿，死亡人数已超过570万。新冠病毒由于遗传载体是RNA，突变频率高，已进化出多种 “令人担忧的变异毒株”，不断给全球的疫情防控带来不确定性和新的挑战，特别是最新出现Omicron变异株，正在全球肆虐，引起了新一轮的感染高峰。与近2年发现的多种变异毒株不同，新冠病毒Omicron变异株的突变位点数量最多，尤其在病毒刺突蛋白突变就多达37处。目前，有关这些突变如何影响Omicron变异株的感染性以及导致免疫逃逸机制都不清楚。而近期的研究显示，目前针对新冠病毒超过80%的中和抗体对Omicron变异株无效，或效力显著降低，因此深入理解Omicron变异株的传播和感染的分子机制，并开发针对Omicron变异株的特异性治疗抗体迫在眉睫。

图1 Omicron突变株新冠病毒刺突蛋白结合受体ACE2的结构。A展示Omicron突变株刺突蛋白结合ACE2结构的整体构象，B为RBD-RBD二聚体，以及RBD结合ACE2的相互作用界面，C为刺突蛋白的热稳定分析实验。

中科院上海药物研究所徐华强/尹万超团队自新冠疫情爆发以来就紧随抗疫攻关需要，前期工作瞄准新冠病毒基因复制酶RdRp，首次阐述了核苷类抑制剂瑞德西韦的抑制机制（Science 368(6498):1499-1504.）；解析了其第一个非核苷类抑制剂苏拉明的高分辨结构并阐述抑制机制（Nat Struct Mol Biol  28(3): 319-325.）；参与开发了口服核苷类抑制剂VV116（Cell Res 31(11): 1212-1214.），已在部分国家和地区获得紧急使用授权。本次Omicron变异株蔓延，徐华强/尹万超团队迅速行动，紧急攻关，从课题立项到论文投稿用时不到3周时间，解析Omicron变异株刺突蛋白以及结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构（图1A和1B）。

[视频1]Omicron Spike 蛋白和病毒受体ACE2 复合物结构

生化水平实验显示Omicron变异株刺突蛋白结合其受体ACE2相比于野生型有显著的增强，提高近10倍；从解析的结构可以观察到Omicron变异株刺突蛋白三聚体内相邻RBD特异的相互作用，形成的RBD二聚体（图1B），可以稳定Omicron变异株的刺突蛋白特定的RBD处于开放的状态；热动力学实验显示，Omicron变异株的RBD高度灵活，且不稳定，其热溶解温度降了超过5 °C（图1C），使得刺突蛋白更容易从闭合构象向开放构象转换。Omicron变异株刺突蛋白RBD的相互作用及不稳定性，促进Omicron变异株刺突蛋白与ACE2的相互作用，从原子水平解释了Omicron变异株传染性增强的潜在机制。

同时，该研究团队解析的结构显示Omicron变异株刺突蛋白的大部分突变位点位于蛋白表面，包括多个抗原表位，这从结构上解释了Omicron变异株可以抵抗大部分中和抗体的分子机制。

图2  Omicron变异株新冠病毒刺突蛋白结合抗体JMB2002的结构。A展示JMB2002抗体结合Omicron变异株刺突蛋白的整体结构，B为结合JMB2002抗体的结构中Omicron变异株刺突蛋白的构象，C为与JMB2002抗体结合的两个RBD的结构比较，D为JMB2002抗体结合Omicron变异株刺突蛋白的结构中RBD-RBD的二聚体，E展示了结合的JMB2002抗体阻碍受体ACE2的识别，F为抗新冠病毒中和抗体的分类，JMB2002抗体为新型抗体，被归为第五类。

与济民可信邓俗俊团队合作，中科院上海药物所徐华强和尹万超团队进一步攻克了Omicron变异株刺突蛋白与特异性治疗抗体JMB2002的结构（图2A-C）。该抗体已完成了一期临床试验，具有较强的治疗效果和较高的安全性。生化水平结合实验显示，该抗体对Omicron变异株刺突蛋白的结合力是对野生型的4倍，展示出强大的抑制Omicron变异株的潜力。

[视频2]Omicron Spike 蛋白和抗病毒受体抗体 复合物结构

从解析的复合物结构中，研究团队发现Omicron变异株刺突蛋白三聚体内相邻RBD同样存在特异的相互作用并形成稳定的RBD二聚体（图2D），这显示RBD二聚体是Omicron变异株刺突蛋白一个特有的结构特征，在其功能发挥中起到重要作用；结构比较显示，结合的JMB2002抗体阻碍受体ACE2的识别（图2E），同时，JMB2002抗体片段以一种新的构象结合在RBD的受体结合基序的背部，是新型作用机制的抗体（图2F）。结合生化和抗病毒中和实验，该研究团队阐述了抗体JMB2002具有广谱抗新冠病毒的分子机制。

上海药物所尹万超研究员、徐有伟博士和徐沛雨博士以及博士后吴灿荣，与济民可信曹晓丹博士和顾春银博士为该文的共同第一作者。上海药物所徐华强研究员、尹万超研究员和济民可信邓俗俊博士为该文共同通讯作者。该工作获得了包括上海市市级科技重大专项、国家自然科学基金委、国家卫健委重大科技专项和中科院先导项目等经费的资助。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8863

—END—内容为【iNature】公众号原创，转载请写明来源于【iNature】

微信加群

iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（iNature5），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。

投稿、合作、转载授权事宜

请联系微信ID：13701829856 或邮箱：[e-mail]

觉得本文好看，请点这里！