Gut | 连发3篇！香港中文大学于君团队发表癌症药物微生物组学的总结文章

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尽管免疫检查点抑制剂 (ICIs) 等新型癌症疗法取得了可喜的进展，但治疗耐药性和毒性等局限性仍然存在。近年来，肠道菌群与癌症之间的关系得到了广泛的研究。越来越多的证据揭示了微生物群在确定癌症治疗效果和毒性方面的作用。与宿主遗传学不同，微生物群可以通过多种策略轻松修改，包括粪便微生物群移植 (FMT)、益生菌和抗生素。临床前研究已经确定了微生物如何影响癌症治疗结果的机制。临床试验也证明了微生物群调节在癌症治疗中的潜力。

2022年3月11日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Cancer pharmacomicrobiomics: targeting microbiota to optimise cancer therapy outcomes ”的文章，该文章回顾了肠道微生物与化疗和 ICI 相互作用的机制见解，特别关注肠道细菌与癌症治疗的药代动力学（例如代谢、酶降解）或药效学（例如免疫调节）之间的相互作用。

该文章探索临床环境中基本发现的转化潜力，包括使用微生物作为预测生物标志物和抗生素、益生菌、益生元、饮食调节和 FMT 的微生物调节。该文章进一步讨论了目前癌症患者肠道微生物群调节的局限性，并为未来的研究提出了重要的方向。在个性化医疗时代，了解微生物群及其与癌症的相互作用至关重要。操纵肠道微生物群以增强癌症治疗反应可以为癌症治疗提供新的见解。

2022年3月1日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis ”的研究论文，该研究发现SQLE mRNA 和蛋白质表达在 CRC 中上调 (p<0.01) 并预测 CRC 患者的生存率低。该研究表明 SQLE 通过细胞内在效应和肠道微生物群代谢物轴的调节介导肿瘤发生。SQLE 代表 CRC 中的治疗靶点和预后标志物（点击阅读）。

2021年8月3日，香港中文大学于君，Vincent Wai-Sun Wong及上海交通大学夏强共同通讯在Gut (IF=23.06)在线发表题为“Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma ”的研究论文，该研究详细的代谢组学评估显示，HCC 患者和对照个体的血清、肝组织和粪便样本中存在明显的代谢物簇 (p<0.001)。血清、组织和粪便代谢物的综合代谢组分析揭示了 HCC 患者的代谢改变。在门静脉中，该研究确定了升高和耗尽的代谢物，表明它们可能在 HCC 发展中发挥作用（点击阅读）。

人类微生物群是40万亿微生物的动态集合，其中包括细菌、真菌和病毒。它们主要栖息在上皮表面，尤其是胃肠道。肠道微生物群协调生理功能的广泛方面，包括营养反应以及肠道和免疫系统的稳态。生态失调是微生物群组成的变化，其体内平衡被破坏，与包括胃肠道、神经和代谢紊乱在内的疾病有关。

特定的肠道微生物也与癌症的发病机制有关，尤其是胃肠道恶性肿瘤。例如，具核梭杆菌抗原粘附素 A (FadA) 通过 E-cadherin-Wnt-β-catenin 信号传导促进结直肠癌 (CRC)；来自聚酮合酶（PKS）阳性大肠杆菌的基因毒素大肠杆菌素增强结直肠肿瘤发生；脆弱拟杆菌毒素会产生活性氧 (ROS)，导致 DNA 损伤。虽然这些细菌对肿瘤发生有直接影响，但一些微生物会促进炎症或削弱免疫监视，以间接促进这些微生物免疫调节活动。

除了发病机制，微生物群还调节癌症治疗反应。尽管癌症治疗取得了快速发展，但挑战依然存在——获得性耐药、不良反应和异质的治疗结果。药物基因组学处于研究基因变异对个体药理反应影响的科学研究的前沿。然而，药物基因组学不能完全阐明药物反应的个体差异，这意味着存在其他贡献者。由于肠道微生物群被认为是人类的第二个基因组，因此提出了“药物微生物组学”的概念来解释药物基因组学的未解决问题。

微生物群调节化疗反应的机制（图源自Gut ）

药物微生物组学侧重于通过改变药代动力学（即改变药物吸收、分布、代谢或消除）或药效学（即改变药物靶点或导致对药理作用敏感性不同的生物途径）来改变肠道微生物群与药物反应之间的相互作用。越来越多的证据揭示了肠道微生物群与抗癌治疗（包括化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗）之间的密切关系。利用微生物群优化癌症治疗已成为个性化医疗的替代途径。

在这里，回顾了微生物群的细菌成分与化疗或免疫检查点抑制剂 (ICIs) 之间的药物微生物组学相互作用。该文章从药代动力学和药效学角度强调了微生物对抗癌药物影响的机理见解。该文章还探讨了这些基本发现的转化潜力。该文章进一步讨论了目前癌症药物微生物组学的局限性，并提出了可行的未来方向。

参考消息：

https://gut.bmj.com/content/early/2022/03/10/gutjnl-2021-326264

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