1天中国学者发表6篇Nature

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泛素化蛋白质的蛋白酶体降解在多个水平上受到严格调控。一个主要的监管检查点是通过去泛素化酶泛素特异性蛋白酶 14 (USP14) 从底物中去除泛素链，该酶可逆地结合蛋白酶体并赋予编辑和拒绝底物的能力。USP14 如何被激活并调节蛋白酶体功能仍然未知。2022年4月27日，北京大学毛有东教授团队在Nature 在线发表题为”USP14-regulated allostery of the human proteasome by time-resolved cryo-EM“的研究论文，该研究展示了人类 USP14 的高分辨率冷冻电子显微镜结构，它与多泛素化蛋白质降解过程中捕获的 13 种不同构象状态的 26S 蛋白酶体复合。对构象连续体的时间分辨冷冻电子显微镜分析揭示了由 USP14 诱导的蛋白酶体状态转变的两条平行途径，并捕获了与底物结合的中间体向底物抑制中间体的瞬时转化。在底物接合途径上，USP14 的泛素依赖性激活变构重新编程 AAA-ATP 酶马达的构象景观并刺激核心粒子门的打开，从而能够观察到在 ATP 酶环周围近乎完整的不对称 ATP 水解循环。动态 USP14-ATPase 相互作用将 ATPase 活性与 RPN11 催化的去泛素化解耦，并在泛素识别、底物易位起始和泛素链回收步骤中动态地在蛋白酶体上引入三个调节检查点。这些发现为了解 USP14 调节的蛋白酶体的完整功能周期提供了见解，并为发现 USP14 靶向疗法奠定了机制基础。另外，2022年4月27日，江西农业大学黄路生，陈从英及Michel Georges共同通讯（杨慧及吴金鸳）在Nature 在线发表题为”ABO genotype alters the gut microbiota by regulating GalNAc levels in pigs“的研究论文，该研究探索了宿主基因型对猪肠道微生物群组成的影响。该研究表明，在遗传多样性和环境均匀性加剧的条件下，微生物群组成和特定类群的丰度是可遗传的。该研究结果为宿主基因型对肠道中特定细菌丰度的影响提供了非常有力的证据，并结合了对支持这种关联的分子机制的见解。它们为在人类农村人口中发现同样的影响铺平了道路。

2022年4月27日，清华大学陈柱成教授团队在Nature  在线发表题为”Structure of human chromatin-remodelling PBAF complex bound to a nucleosome“的研究论文，该研究报告了与核小体结合的PBAF复合物的冷冻电子显微镜结构。运动亚基 SMARCA4 使核小体处于活性构象中，这揭示了多种疾病相关突变在对染色质重塑活动至关重要的界面处聚集。SMARCA4 通过 Snf2 ATP 偶联 (SnAc) 结构域的三个精氨酸锚识别核小体的 H2A-H2B 酸性口袋。PBAF 显示出显著的功能模块性，大部分辅助亚基交织成三个叶状亚模块，用于核小体识别。PBAF 特异性辅助亚基 ARID2 作为 DNA 结合叶组装的结构核心，而 PBRM1、PHF10 和 BRD7 共同整合到叶中以进行组蛋白尾结合。总之，该研究结果为 PBAF 识别核小体提供了机制见解，并为理解 SMARCA4 相关人类疾病提供了结构基础。

2022年4月27日，浙江大学Liu Beibei等人在Nature 在线发表题为”Early Solar System instability triggered by dispersal of the gaseous disk“的研究论文，该研究使用动力学模拟表明，巨行星的不稳定性可能是由气态盘的分散引发的。随着圆盘从内向外蒸发，它的内缘依次扫过并动态地扰乱了每颗行星的轨道。相关的轨道位移导致系统外部的动态压缩，最终引发不稳定。模拟系统的最终轨道与太阳系的轨道相匹配，以获得可行的天体物理参数范围。因此，巨行星的不稳定发生在气态盘消散时，受天文观测限制，在太阳系诞生后几到千万年。直到如此早期的巨行星不稳定之后，类地行星的形成才会完成；不断增长的类地行星甚至可能是由其扰动而成的，这解释了火星相对于地球的小质量。

2022年4月27日，深圳大学Wu Heng等人在Nature 在线发表题为”Early Solar System instability triggered by dispersal of the gaseous disk“的研究论文，该研究通过制造 NbSe2/Nb3Br8/NbSe2 的反转对称破坏范德华异质结构来实现约瑟夫森二极管。这种非互易行为强烈违反了已知的约瑟夫森关系，并为通过量子材料与约瑟夫森结的整合打开了发现新机制和物理现象的大门，并为超导量子器件提供了新途径。

2022年4月27日，中国台湾中央研究院Chen Chen-Hui团队在Nature 在线发表题为”Skin cells undergo asynthetic fission to expand body surfaces in zebrafish“的研究论文，该研究创建了一个多色细胞膜标记系统 palmskin，以监测发育中的斑马鱼幼虫的整个浅表上皮细胞 (SEC) 群。使用延时成像，该研究发现许多 SEC 很容易在动物体表分裂。在特定的发育窗口期间，单个 SEC 在其生命周期内可以在动物表面产生最多四个子代细胞。值得注意的是，EdU 分析、DNA 染色和羟基脲处理表明，尽管没有 DNA 复制，这些终末分化的皮肤细胞仍会继续分裂，导致多达 50% 的 SEC 表现出基因组大小减小。在简单的数学模型和细胞体积和顶端表面积的定量分析的基础上，该研究提出“合成裂变”被用作在快速生长过程中扩大上皮覆盖率的有效机制。此外，体表生长的全局或局部操作会影响 SEC 分裂的程度和模式，可能是通过张力介导的拉伸激活离子通道。

真核生物中的大多数细胞蛋白靶向 26S 蛋白酶体，通过泛素化途径降解，该途径调节细胞过程的主要方面。蛋白酶体全酶由一个圆柱形 20S 核心粒子 (CP) 组装而成，该核心粒子 (CP) 覆盖有一个或两个 19S 调节粒子 (RP)，每个粒子由盖子和亚复合物组成。三磷酸腺苷 (ATPase) 的 AAA（与多种细胞活动相关的 ATP 酶）家族的环状异六聚体马达通过多种协调的 ATP 水解模式调节蛋白酶体中的底物加工。蛋白酶体受到许多蛋白质的动态调节，这些蛋白质通过未知的机制与其可逆地结合。

USP14 是三种蛋白酶体相关的去泛素化酶 2 (DUB) 之一，在蛋白质稳态、炎症、神经退行性变、肿瘤发生和病毒感染的调节中发挥着关键作用。USP14 是治疗癌症、炎症和神经退行性疾病的潜在治疗靶点。与其酵母直系同源物 Ubp6 一样，USP14 在蛋白酶体调节中起主要作用，并在与蛋白酶体可逆结合时显著激活。USP14 和 Ubp6 通过泛素链分解和非催化作用稳定许多细胞蛋白，防止蛋白酶体降解。

与化学计量亚基 RPN11（也称为 PSMD14）不同，其 DUB 活性与 ATP 驱动的底物易位相结合，USP14 催化去除底物上的多余泛素链，与 ATP 酶活性无关。矛盾的是，泛素化底物与 USP14 的结合会刺激蛋白酶体 ATP 酶活性和 CP 门打开。USP14激活的分子机制及其对蛋白酶体的调节仍然未知。

通过时间分辨冷冻电镜分析获取的USP14调控蛋白酶体底物降解的并行路径模型

先前的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 研究已经确定了无 USP14、与底物结合的蛋白酶体在关键功能步骤的原子结构，包括泛素识别（状态 EA1 和 EA2）、去泛素化（状态 EB）、易位起始（ EC1 和 EC2 状态）和进行性退化（ED1 和 ED2 状态）。早期的冷冻电镜重建揭示了蛋白酶体中 USP14 和 Ubp6 的大致位置。然而，这些研究中分辨率不足和多泛素化底物的缺失妨碍了对原子水平上 USP14 介导的蛋白酶体调控的理解。此外，USP14-蛋白酶体结合的高度动态特性阻碍了全长 USP14 的结构确定。

在这里，该研究报告了人类 USP14 在底物降解行为中与功能性蛋白酶体复合的时间分辨冷冻电镜研究。结构和功能分析描绘了 USP14-蛋白酶体相互作用的动态图景，并揭示了 USP14 和蛋白酶体之间决定底物命运的变构“拔河”机制。这些发现为了解 USP14 调节的蛋白酶体的完整功能周期提供了见解，并为发现 USP14 靶向疗法奠定了机制基础。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04671-8

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