STTT | 裴钢团队使用类器官技术发现APOE4对于阿尔茨海默病tau病理学至关重要
iNature
载脂蛋白 E4 (APOE4) 基因型是阿尔茨海默病 (AD) 最强的遗传风险因素之一，通常被认为会导致各种类型的脑细胞发生广泛的病理改变。2022年6月13日，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/同济大学裴钢团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在线发表题为“Chimeric cerebral organoids reveal the essentials of neuronal and astrocytic APOE4 for Alzheimer’s tau pathology”的研究论文，该研究开发了一种新的工程方法来创建嵌合人脑类器官 (chCOs)，以评估 APOE4 在神经元和星形胶质细胞中的不同作用。首先，将星形因子 NFIB 和 SOX9 引入诱导多能干细胞 (iPSC) 以加速星形胶质细胞的诱导。然后将上述诱导的iPSCs与未感染的iPSCs在脑类器官的标准培养条件下混合共培养。正如预期的那样，功能性星形胶质细胞早在 45 天就被检测到，与对照人类大脑类器官 (hCOs) 相比，它帮助更多的神经元在 chCOs 中成熟。更有趣的是，这种方法使研究人员能够生成包含具有不同基因型（即 APOE3 或 APOE4）的神经元和星形胶质细胞的 chCO。然后，在 chCOs 中发现，星形细胞 APOE4 已经显著促进了神经元中的脂滴形成和胆固醇积累，而星形细胞和神经元 APOE4 均有助于发挥最大作用。最值得注意的是，该研究观察到星形胶质细胞和神经元 APOE4 的共同出现是提高 chCOs 中神经元磷酸化 tau 水平所必需的，而在具有神经元 APOE4 的 chCOs 中 Aβ 水平增加。总之，该研究结果不仅揭示了神经元和星形细胞 APOE4 对 tau 病理学的本质，而且还表明 chCOs 作为 AD 研究和药物发现的有价值的病理学模型。
阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的痴呆症，其特征是记忆力和其他认知功能恶化。在 AD 中，淀粉样蛋白-β (Aβ) 和磷酸化的微管相关蛋白 tau 的聚集导致老年斑和神经原纤维缠结 (NFT) 的形成，这被认为是 AD 的两个主要神经病理学特征。这些 Aβ 和 tau 的致病聚集体诱导突触破坏，从而在 AD 发病机制的早期阶段导致记忆和认知障碍。大多数 (>95%) AD 病例是迟发性散发性 AD (LO-SAD)，<5% 是早发性家族性 AD (EO-FAD)。
越来越多的证据表明，EO-FAD 与 Aβ 生物发生相关基因的各种突变有关，例如淀粉样前体蛋白 (APP) 和早老素 (PS1 和 PS2)，表明 EO-FAD 中的 Aβ 代谢异常。与EO-FAD相比，LO-SAD的病因可能更复杂，也更不清楚。据报道，许多遗传因素与 LO-SAD 相关，包括但不限于载脂蛋白 E (APOE)、凝聚素 (CLU)、磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白 (PICALM)、骨髓细胞上表达的触发受体 2 (TREM2) 、补体成分 3b/4b 受体 1 (CR1)、ATP 结合盒转运蛋白成员 7 (ABCA7)、桥接整合子 1 (BIN1) 和唾液酸结合 Ig 样凝集素 3 (CD33)。其中，APOE是LO-SAD的最高易感基因。
Sox9 和 NFIB 表达对人脑类器官中星形胶质细胞的诱导（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
APOE基因与阿尔茨海默病的发病密切相关。APOE有3个多态性等位基因，分别是APOE2、APOE3和APOE4。与 APOE3 纯合子相比，携带两份 APOE4 的人患 AD 的风险大约增加 14 倍，而 APOE2 等位基因具有保护作用。ApoE 是一种载脂蛋白，在胆固醇转运和脂质稳态中起关键作用。在大脑中，ApoE 主要由星形胶质细胞合成和分泌，但也由包括神经元在内的其他脑细胞类型表达。研究表明 APOE4 星形胶质细胞的脂质代谢缺陷和线粒体功能障碍与 AD 发病机制呈正相关。此外，星形胶质细胞特异性去除 APOE4 可减少 tau 介导的神经变性和磷酸化 tau (p-tau) 病理学。同样，APOE4 神经元也表现出多种与 AD 相关的分子和细胞改变，包括 p-tau 水平升高、突触可塑性降低和胆固醇失调。
尽管已经分别研究了 APOE4 对不同脑细胞类型的作用，但不同携带 APOE4 的细胞类型对 AD 发病机制的总体影响在很大程度上仍未探索。最近对具有不同人源化 APOE 等位基因的小鼠模型的一项研究表明，APOE4 星形胶质细胞会导致各种脑细胞发生疾病相关的变化，包括神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞。人类和动物之间的解剖和生理差异，有必要在动物研究的同时评估不同 APOE4 细胞在基于人类细胞的疾病模型中的作用。
人脑类器官 (hCOs) 概括了人脑的结构和功能特征，并为研究神经系统疾病提供了良好的体外模型。星形胶质细胞在调节神经发生、突触形成和代谢稳态中发挥重要作用。星形胶质细胞的损伤与各种神经退行性疾病的发病机制有关，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病和缺血性中风。然而，与神经元分化相比，hCOs 中的星形胶质细胞分化要慢得多。星形胶质细胞的缺乏不仅延迟了 hCOs 的成熟，而且限制了它们在疾病建模中的应用。
为了评估神经元和星形胶质细胞 APOE4 对不同 AD 病理学的影响，该研究通过异位表达部分 hCOs 中的转录因子 NFIB 和 SOX9 来产生具有诱导星形胶质细胞的嵌合 hCOs (chCOs)。进一步分别在神经元和星形胶质细胞中产生了四种具有不同 APOE 基因型的 chCO。该研究发现 APOE4 星形胶质细胞提高了神经元脂滴的形成和胆固醇的积累。值得注意的是，该研究还发现 APOE4 星形胶质细胞和神经元的共同出现是 chCOs 中神经元 p-tau 水平升高所必需的，这表明神经元和星形胶质细胞 APOE4 对 tau 病理学的必要性。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01006-x
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