Cell/Immunity | 3篇！证据来了，高福院士团队发现奥密克戎BA.2 的传播率高于 BA.1的潜在分子机理

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目前流行的 Omicron 变体是已知突变数量最多的 SARS-CoV-2 毒株。 统计分析表明，BA.2的有效繁殖数是BA.1的1.4倍。BA.2 的生长优势被认为与其较高的免疫逃逸能力有关。然而，在接受疫苗接种或经历过 SARS CoV-2 感染的个体中，针对 BA.1 和 BA.2 的中和抗体水平差异很小，因此很难解释 BA.2 的传播率高于 BA.1。2022年6月15日，中国科学院微生物研究所高福，赵欣，孙业平及北京生命科学研究所黄牛共同通讯在Cell 在线发表题为“Structural basis of human ACE2 higher binding affinity to currently circulating Omicron SARS-CoV-2 sub-variants BA.2 and BA.1.1”的研究论文，该研究发现人血管紧张素转换酶 2 (hACE2) 与四个早期 Omicron 亚变体（BA.1、BA.1.1、BA.2 和 BA.3）的受体结合域 (RBD) 的结合亲和力顺序为 BA.1.1>BA.2>BA.3≈BA.1。 hACE2 与 BA.1.1、BA.2 和 BA.3 的 RBD 的复杂结构表明 BA.2 比 BA.1 更高的 hACE2 结合亲和力与 BA.2 中不存在 G496S 突变有关。BA.1.1 中的 R346K 突变主要通过长程改变影响 BA.1.1 RBD/hACE2 界面中的相互作用网络，并导致 BA.1.1 RBD 的 hACE2 亲和力高于 BA.1 RBD。这些结果揭示了 BA.1.1、BA.2 和 BA.3 RBD 之间不同的 hACE2 结合模式的结构基础。另外，2022年6月14日，中国科学院微生物研究所高福，齐建勋及王奇慧共同通讯在Immunity 在线发表题为“Atlas of currently-available human neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 and escape by Omicron sub-variants BA.1/BA.1.1/BA.2/BA.3”的研究论文，该研究系统地比较了 50 种人单克隆抗体 (mAb) 与 Omicron 子变体 BA.1、BA.1.1、BA.2 和 BA.3 的功效，涵盖了 SARS-CoV-2 RBD 的七个已识别表位类别。结合和基于假病毒的中和分析显示，50 种 mAb 中的 37 种失去了中和活性，而其他的对四种 Omicron 亚变体的活性有所降低。发现 BA.2 比其他亚变体对 RBD-5 抗体更敏感。BA.1 RBD 的进一步四元复合结构与三种 mAb 显示出不同的对 Omicron 的中和效力，为理解 Omicron 亚变体的免疫逃避提供了基础，并揭示了缺乏 G446S 突变导致 BA.2 对 RBD-5 的敏感性单克隆抗体。总之，该研究结果可以指导现有 mAb 的应用，并促进针对 COVID-19 的通用治疗性抗体和疫苗的开发。2022年4月26日，中国科学院微生物研究所高福院士团队及合作团队在Cell 在线发表题为“Protective prototype-Beta and Delta-Omicron chimeric RBD-dimer vaccines against SARS-CoV-2”的研究论文，该研究开发了快速适应新冠肺炎流行变异株的嵌合受体结合结构域（RBD）二聚体蛋白疫苗的设计方法，其为两个异源的RBD串联形成，与同源的RBD二聚体相比，嵌合RBD二聚体在动物体内可刺激产生更加广谱的抗体反应及提供更好的保护效果。以此策略设计的prototype-Beta嵌合RBD二聚体蛋白疫苗免疫的小鼠和恒河猴在攻毒实验中显示出对多种变异株的保护效果，设计的Delta-Omicron嵌合RBD二聚体疫苗高效保护小鼠预防Delta和Omicron的感染及引起的肺炎有（点击阅读）。

Omicron (B.1.1.529) 是具有最多突变的 SARS-CoV-2 变体，于 2021 年 11 月 26 日被世界卫生组织 (WHO) 定义为关注的第五个变体 (VOC)。Omicron 变体最近被分为四个子变体，即 BA.1、BA.1.1、BA.2 和 BA.3。BA.2 子变体被认为比其他循环变体具有生长优势，并且比 BA.1 子变体更具传播性。统计分析表明，BA.2的有效繁殖数是BA.1的1.4倍。在本手稿的修订过程中，出现了更多的 Omicron 子变体，例如 BA.2.12.1、BA.4、BA.5 等。

BA.2 的生长优势被认为与其较高的免疫逃逸能力有关。然而，在接受疫苗接种或经历过 SARS CoV-2 感染的个体中，针对 BA.1 和 BA.2 的中和抗体水平差异很小，因此很难解释 BA.2 的传播率高于 BA.1。

SARS-CoV-2 与其受体人血管紧张素转换酶 2 (hACE2) 结合是引发感染的关键步骤。SARS-CoV-2 的结合取决于 hACE2 与病毒刺突 (S) 蛋白中的受体结合域 (RBD) 之间的相互作用。与原型（PT）病毒相比，Omicron变体的RBD中有15-16个氨基酸突变。

S蛋白的RBD也是中和抗体的主要靶点。之前，研究人员解决了与 hACE2 复合的 Omicron BA.1 RBD 的晶体和冷冻 EM 结构，揭示了虽然 BA.1 RBD 中的一些突变增加了对 hACE2 的亲和力，但其他突变减弱了它。因此，Omicron BA.1 RBD 的亲和力与 PT 病毒株 RBD 的亲和力相似。在本报告中，评估了 BA.1.1、BA.2 和 BA.3 RBD 与 hACE2 的结合特性，并探讨了它们结合亲和力差异的结构基础。

文章模式图（图源自Cell ）

该研究发现人血管紧张素转换酶 2 (hACE2) 与四个早期 Omicron 亚变体（BA.1、BA.1.1、BA.2 和 BA.3）的受体结合域 (RBD) 的结合亲和力顺序为 BA.1.1>BA.2>BA.3≈BA.1。 

hACE2 与 BA.1.1、BA.2 和 BA.3 的 RBD 的复杂结构表明 BA.2 比 BA.1 更高的 hACE2 结合亲和力与 BA.2 中不存在 G496S 突变有关。BA.1.1 中的 R346K 突变主要通过长程改变影响 BA.1.1 RBD/hACE2 界面中的相互作用网络，并导致 BA.1.1 RBD 的 hACE2 亲和力高于 BA.1 RBD。 这些结果揭示了 BA.1.1、BA.2 和 BA.3 RBD 之间不同的 hACE2 结合模式的结构基础。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00728-0

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(22)00265-5#%20

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00527-X

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