AM（IF=32） | 浙江大学纪建松/杜永忠通过时空破坏铁蛋白，实现内源性铁死亡-光动力协同抗肿瘤治疗

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现有的铁死亡作为一种受调节的细胞死亡的铁依赖性形式，主要依赖于外源性铁的输入。然而，过量使用有毒材料可能会对人体健康造成潜在的不利影响。

2022年10月10日，浙江大学纪建松和杜永忠、浙江树人学院徐晓玲共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Ferritin-hijacking Nanoparticles Spatiotemporally Directing Endogenous Ferroptosis for Synergistic Anticancer Therapy”的研究论文，该研究通过将铁蛋白归巢肽HKN₁₅与光敏剂二氢卟酚e6(Ce6)结合，在不引入Fenton反应性金属的情况下，制备出一种铁蛋白劫持纳米颗粒 (Ce6-PEG-HKN₁₅)，用于内源性铁死亡。Ce6-PEG-HKN₁₅纳米颗粒一旦内化，可以特异性地在铁蛋白周围积聚。

通过激光照射，纳米粒子中的活化Ce6有效地在铁蛋白周围产生活性氧(ROS)。丰富的ROS不仅有助于破坏铁储存蛋白，激活内源性铁死亡，而且可以直接杀死肿瘤细胞。反过来，释放的铁与细胞内过量的H₂O₂相互作用产生O₂，从而增强光动力疗法（PDT）并进一步放大氧化应激。总体而言，这项工作强调了通过时空破坏铁蛋白导致内源性铁死亡的可能性，为铁死亡-光动力协同抗肿瘤治疗提供了范例。

铁死亡是一种铁依赖形式的调节性细胞死亡，其特征是脂质过氧化(LPO)的积累，作为一种新的癌症治疗策略潜力巨大。现有研究表明，LPO的产生源于生物介导的Fenton反应，该反应可以在铁催化下将内源性H₂O₂转化为•OH，这是毒性最大的ROS之一。因此，细胞内铁是铁死亡的基础。随着纳米技术的发展，各种铁基纳米材料，如氧化铁纳米颗粒、无定形铁纳米颗粒和铁有机框架，由于其能够递送外源性铁以激活肿瘤，已显示出诱人的治疗优势。然而，过量使用外源金属可能对人类健康造成潜在的不利影响，包括急性和慢性损害。因此，迫切需要开发一种替代方法来诱导铁死亡。事实上，癌细胞本身就是一个富铁池。与正常细胞相比，癌细胞可以通过改变铁代谢来改善细胞内铁的积累，这种改变或是通过上调细胞铁的吸收和保留，或是通过减少铁的输出来满足自身的生长需要，这就是所谓的“铁成瘾”。因此，富含铁的癌细胞可能是引发铁死亡的内源性资源，而不是外源性输入。

当运输到胞质溶胶中时，部分铁被整合到细胞器中，多余的铁被隔离并储存在铁储存蛋白中。铁蛋白被认为是细胞中主要的铁储存蛋白，在多种恶性肿瘤中过度表达，包括胰腺癌、乳腺癌和肝细胞癌。从分子结构上看，铁蛋白由一个蛋白质外壳包围着一个含有4500-5000个铁原子的铁核组成。最新研究表明，NCOA4介导的铁蛋白自噬降解可以通过有效释放内源性铁和提高细胞间铁水平来触发癌细胞的自发性铁死亡，表明破坏铁蛋白为基础的蛋白质可能是引起内源性铁死亡的一种潜在方式。该过程包括两个步骤，靶向铁蛋白和随后的损害。

图1 Ce6-PEG-HKN15 NPs的制备和抗肿瘤机制（摘自Advanced Materials ）

HKa(裂解高分子量激肽原)是一种内源性血管生成抑制剂，由内皮细胞上的激肽原裂解形成。已有研究表明，铁蛋白可以与HKa特异性结合，以阻断其抗血管生成作用。作为Hka的十五肽衍生物，HKN₁₅ (HKNKGKKNGKHNGWK)表现出强大的铁蛋白归巢能力，平衡解离常数为13 nM。据此，作者推测HKN₁₅修饰的纳米颗粒被摄取后可能聚集在铁蛋白周围，为破坏铁蛋白释放其储存的铁奠定基础。

光动力疗法(PDT)是一种时空可控的抗肿瘤方法，它可以产生ROS来破坏蛋白质、DNA和膜结构。光、分子氧和光敏剂(PS_S)是光动力学过程所必需的三个元素。在适当的光照射下，被激发的PSs可以催化分子氧生成ROS。因此，利用PSs介导ROS依赖的铁蛋白破坏被认为是一种有效的内源铁释放策略，可以完全避免引入铁引起的毒性问题。

图2 Ce6-PEG-HKN₁₅纳米颗粒致铁死亡的机制评价（摘自Advanced Materials ）

该研究通过简单的自组装策略构建了一种含有铁蛋白归巢肽HKN₁₅和经典光敏剂(二氢卟吩e6/Ce6)的无载体纳米颗粒(Ce6-PEG-HKN₁₅ NP)。Ce6-PEG-HKN₁₅纳米粒被肿瘤细胞内化后，可以游动并聚集在铁蛋白周围。激光照射下，被激活的Ce6纳米粒子可以通过产生的ROS有效地破坏铁池。释放的Fe³⁺被各种还原剂（尤其是肿瘤细胞中高浓度的GSH，高达10 mM）还原为Fe²⁺。随后，Fe²⁺可以催化细胞内过量的过氧化氢(部分来源于PDT)通过Fenton反应产生O₂和·OH。一方面，O₂的持续产生缓解了肿瘤微环境中的缺氧，提高了PDT的治疗效果；另一方面，剧毒的·OH氧化多不饱和脂肪酸，导致LPO大量积累，从而进一步扰乱细胞氧化还原动态平衡并诱导细胞死亡。总的来说，Ce6-PEG-HKN₁₅纳米颗粒建立了一个正反馈回路来放大肿瘤细胞的氧化应激，开辟了研究内源性铁死亡的新视角。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202207174

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