CMI |​ 鄢慧民/石正丽/陈耀庆团队合作研发出广谱高效的新冠亚单位滴鼻黏膜疫苗

自新冠疫情爆发以来，全球已接种达127亿剂次新冠疫苗。然而，目前接种的疫苗主要是防重症，不能有效防止新冠病毒的感染和传播。病毒在全世界范围每天仍以数十万计的新增感染在传播。此外，随着新冠病毒的不断变异和免疫逃逸毒株的出现，现有疫苗和抗体保护力也不断下降。因此，针对SARS-CoV-2的全球流行，迫切需要开发一种有效的黏膜疫苗来预防新冠病毒以及新出现突变株的感染和传播。

2022年10月11日，上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心鄢慧民团队，中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队与中山大学公共卫生学院（深圳）陈耀庆团队通力合作，研发出一种广谱高效的新冠亚单位滴鼻黏膜疫苗。相关成果以题目为“A triple-RBD-based mucosal vaccine provides broad protection against SARS-CoV-2 variants of concern”发表在国际著名学术期刊Cellular & Molecular Immunology 。研究人员利用一种新型的蛋白骨架设计将多个新冠病毒受体结合域（RBD）整合在一个重组蛋白之中，并筛选到一个包含RBD三体的高效真核表达且可溶稳定的免疫原3Ro-NC。

图1. RBD三体设计

3Ro-NC重组蛋白分子包含一个位于中间的Delta株RBD和位于两端的两个Omicron BA.1株RBD。3Ro-NC在BALB/c小鼠体内免疫显示出优越的免疫原性。3Ro-NC通过肌肉注射免疫可诱导血清中高滴度的RBD特异性IgG抗体；并可高效中和目前所有SARS-CoV-2突变株假病毒，尤其对现流行的Omicron毒株的中和活性更突出。

图2. RBD三体高免疫原性

基于RBD三体免疫原设计和高效的蛋白表达，研究团队深入探索并评价了三体RBD（3Ro-NC）与重组鞭毛素蛋白佐剂（KFD）的组合剂型和经鼻腔黏膜免疫的策略。实验结果表明，3Ro-NC混合KFD三次滴鼻免疫（3Ro-NC+KFDi.n）可诱导ACE2转基因小鼠产生高滴度针对不同新冠突变株RBD特异的IgG抗体，而且相应抗体滴度均高于3Ro-NC加铝佐剂肌肉注射免疫（3Ro-NC+ALi.m）诱导的抗体滴度。值得注意的是，只有通过滴鼻免疫接种（3Ro-NC+KFDi.n）才能诱导唾液、鼻腔以及阴道灌洗液中有效的RBD特异IgA抗体应答。

进一步在三级安全实验室采用Omicron变异毒株对这些免疫后的ACE2转基因小鼠进行鼻腔攻毒，结果发现相比于未免疫对照小鼠，滴鼻免疫接种（3Ro-NC+KFDi.n）的小鼠肺组织中病毒拷贝数降低了85.7倍，与灭活疫苗免疫小鼠相当。特别值得注意的是，只有通过滴鼻免疫接种（3Ro-NC+KFDi.n）的小鼠，其鼻甲骨组织中的病毒拷贝数降低了13.6倍。此外，相比于灭活疫苗在肺部诱导产生明显的炎性细胞浸润，滴鼻免疫（3Ro-NC+KFDi.n）小鼠没有可观察到的肺部炎性病理。相关性分析显示，肺组织中病毒拷贝数的降低与血清中特异IgG应答相关。而鼻组织中病毒载量与黏膜分泌型IgA抗体的应答呈现显著负相关，说明黏膜IgA抗体应答在上呼吸道黏膜发挥了阻止病毒入侵和抑制初始感染的作用。

图3. RBD三体与鞭毛素佐剂配合可诱导显著的特异性黏膜免疫应答，有效控制病毒在鼻腔的复制增值

总体研究表明，RBD三体（3Ro-NC）新型免疫原配合重组鞭毛素蛋白佐剂（KFD）通过鼻腔黏膜接种可同时诱导产生高效的保护性系统免疫应答和黏膜免疫应答，同时为上呼吸道和下呼吸道提供特异的抗SARS-CoV-2病毒Omicron变异株的感染和潜在的传播，成为一种极具临床应用前景的广谱高效抗新冠亚单位黏膜疫苗。

上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心鄢慧民研究员、武汉病毒研究所石正丽研究员与中山大学公共卫生学院（深圳）陈耀庆教授为该文共同通讯作者，杨菁毅博士、刘美琴博士、博士研究生刘琳为共同第一作者。研究得到了包括国家自然科学基金基础科学中心，科技部国家重点研发计划，深圳市孔雀人才团队，深圳市杰出青年基金等项目的资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-022-00929-3

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