Cell | 一朝被蛇咬，十年怕井绳！曹鹏/谢志勇/尚从平等发现毒素诱导防御反应的内脏到大脑轴

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在摄入了被毒素污染的食物后，大脑会启动一系列的防御反应(如恶心、干呕和呕吐)。大脑如何检测摄入的毒素并协调不同的防御反应仍不清楚。

2022年11月1日，北京生命科学研究所曹鹏，谢志勇，Wang Fengchao及广州国家实验室尚从平共同通讯在Cell 在线发表题为“The gut-to-brain axis for toxin-induced defensive responses”的研究论文，该研究开发了一个基于小鼠的范例来研究细菌毒素诱导的防御反应。使用这种范式，该研究确定了一组分子定义的内脏到大脑和大脑回路，共同介导毒素诱导的防御反应。

肠脑回路由一组Htr3a⁺ 迷走神经感觉神经元组成，它们将肠道肠嗜铬细胞中的毒素相关信号传递给迷走神经背侧复合体(dorsal vagal complex，DVC)中的Tac1⁺ 神经元。Tac1⁺ DVC神经元分别通过向球脊喙侧腹侧呼吸组 (rostral Ventral Respiratory Group，rVRG)和外侧臂旁核的发散投射驱动干呕样行为和条件性味道回避。操纵这些回路也会干扰由化疗药物阿霉素引起的防御反应。总之，这些结果表明食物中毒和化疗召集了类似的神经回路模块来启动防御反应。

另外，2022年1月3日，北京生命科学研究所曹鹏及河北医科大学张凡共同通讯在Nature Neuroscience 在线发表题为“Mechanically evoked defensive attack is controlled by GABAergic neurons in the anterior hypothalamic nucleus”的研究论文，该研究表明在不可避免的环境中有害的机械力是触发实验室小鼠防御性攻击的关键刺激。通过对下丘脑前核 (AHN) 中的 vGAT⁺ 神经元进行光抑制，可以消除机械诱发的防御性攻击。vGAT⁺ AHN 神经元编码机械力的强度，并由与疼痛和攻击相关的大脑区域支配。这些神经元的激活触发了对捕食者的咬人攻击，同时抑制了正在进行的行为。从 vGAT⁺ AHN 神经元到导水管周围灰质的投射可能是参与机械诱发防御攻击的一种 AHN 通路。总之，这些数据表明 vGAT⁺ AHN 神经元编码有害的机械刺激并调节小鼠的防御性攻击（点击阅读）。

一旦摄入了被细菌毒素污染的食物，大脑就会启动一系列的防御反应。这些反应包括运动反射，如干呕和呕吐，它们促进毒素从胃肠道排出，以及被称为“恶心”的不愉快的感觉，它作为一个信号，条件回避味道，以防止未来摄入相同的毒素。矛盾的是，这些保护身体免受毒素侵害的防御反应是化疗药物严重副作用的主要原因。

在过去的几十年里，毒素诱导的防御反应的神经生物学得到了深入的研究。通过使用具有呕吐能力的动物模型，研究表明肠道到大脑的轴与毒素诱导的恶心和呕吐有关。为了支持这一假设，研究人员发现化疗药物顺铂和肠毒素可诱导孤束核(NTS)中Fos的表达，NTS是由迷走神经传入神经支配的脑区。迷走神经切开术可消除顺铂和肠毒素引起的呕吐。药理研究显示，5-羟色胺3受体(5-HT3R)和神经激肽1受体(NK1R)的拮抗剂可阻断顺铂和肠毒素诱导的呕吐。

然而，这一内脏到大脑轴的机制仍然难以捉摸，还有一些重要的问题有待解答。首先，NTS中的关键神经元亚型及其协调毒素诱导的防御反应的传出回路仍未绘制出来。其次，在这个内脏到大脑的轴上，迷走神经感觉神经元的分子特性和生理特性在很大程度上是未知的。第三，人们对肠道中对毒素诱导的防御反应至关重要的细胞过程知之甚少。

文章模式图（图源自Cell ）

这些问题很难回答，因为传统的毒素诱导防御反应的实验范式主要基于催吐物种。实验室小鼠很少用于这类研究，因为它们对催吐剂没有呕吐反应。然而，老鼠确实表现出条件味回避(CFA)和潜在的干呕样行为。在本研究中，开发了以小鼠为基础的实验范式，从而解决了上述三个关于毒素诱导小鼠防御反应的内脏到大脑轴的问题。

该研究开发了一个基于小鼠的范例来研究细菌毒素诱导的防御反应。使用这种范式，该研究确定了一组分子定义的内脏到大脑和大脑回路，共同介导毒素诱导的防御反应。肠脑回路由一组Htr3a⁺迷走神经感觉神经元组成，它们将肠道肠嗜铬细胞中的毒素相关信号传递给迷走神经背侧复合体(dorsal vagal complex，DVC)中的Tac1⁺神经元。

Tac1⁺ DVC神经元分别通过向球脊喙侧腹侧呼吸组 (rostral Ventral Respiratory Group，rVRG)和外侧臂旁核的发散投射驱动干呕样行为和条件性味道回避。操纵这些回路也会干扰由化疗药物阿霉素引起的防御反应。总之，这些结果表明食物中毒和化疗召集了类似的神经回路模块来启动防御反应。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001

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