JCO（IF=51）| 上海交通大学多单位合作，裴正康院士团队发现CAR-T疗法治疗复发或难治性B急性淋巴细胞白血病安全有效

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CD19和CD22嵌合抗原受体T细胞联合治疗能否使患有难治性疾病或高风险B急性淋巴细胞白血病血液病或髓外复发的儿童获得持久无事件生存，不是很清楚。

2022年11月8日，上海交通大学,四川大学，香港大学及圣裘德儿童研究医院等多单位合作（上海交通大学为第一单位），裴正康（Ching-Hon Pui）院士作为通讯作者在Journal of Clinical Oncology（IF=51）在线发表题为“Coadministration of CD19- and CD22-Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Childhood B-Cell Acute LymphoblasticLeukemia: A Single-Arm, Multicenter, Phase II Trial”的研究论文，该研究确定了CD19-和CD22-嵌合抗原受体(CAR) T细胞联合应用于难治性疾病或高风险血液病或B急性淋巴细胞白血病髓外复发患者的安全性和有效性。

该研究发现CD19-/CD22-CAR -T细胞治疗可使复发或难治性B急性淋巴细胞白血病患儿获得相对持久的缓解，包括单纯或合并骨髓外复发的患者。

另外，2021年7月27日，中国医学科学院/北京协和医学院(第一单位)，上海交通大学，香港中文大学，圣述德儿童研究医院等多单位合作，裴正康（Ching-Hon Pui）院士在Lancet Oncology （IF=54）在线发表题为“Pulse therapy with vincristine and dexamethasone for childhood acute lymphoblastic leukaemia (CCCG-ALL-2015): an open-label, multicentre, randomised, phase 3, non-inferiority trial”的研究论文，这项开放标签、多中心、随机、3 期、非劣效性试验涉及中国 20 家主要医疗中心。对于低危急性淋巴细胞白血病儿童，治疗 1 年后可撤除长春新碱加地塞米松治疗。需要对中高危急性淋巴细胞白血病进行更多研究（点击阅读）。

2020年1月16日，上海交通大学，重庆医科大学，苏州大学，复旦大学，圣述德儿童研究医院等多单位合作，裴正康（Ching-Hon Pui）院士在JAMA Oncology （IF=33）在线发表题为“Effect of Dasatinib vs Imatinib in the Treatment of Pediatric Philadelphia Chromosome–Positive Acute Lymphoblastic Leukemia，A Randomized Clinical Trial”的研究论文，这项开放标签的 3 期随机临床试验在中国 20 家医院进行。该研究发现在费城染色体阳性ALL治疗中，每日达沙替尼80mg/m²的强化化疗产生了比每日甲磺酸伊马替尼300mg/m²更优越的结果，在无预防性颅部放射线治疗的情况下，对中枢神经系统白血病有很好的控制作用（点击阅读）。

自体CD19定向嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗已经彻底改变了复发或难治性小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗。注册数据显示，在85.5%的病例中，Tisagenlecleucel诱导完全缓解，在复发或难治性B-ALL治疗的儿童中，52.4%的患者12个月无事件生存(EFS)。大约50%的患者在1年内复发，这是由于CAR-T细胞持久性的丧失或由于剪接变异、获得性基因突变或谱系切换导致的CD19抗原的丢失。

尽管CD22靶向CAR -T细胞治疗诱导70%-80%的CD19靶向CAR -T细胞治疗失败的患者完全缓解，但大多数患者会再次复发。这些观察结果导致一些研究人员使用CAR -T细胞治疗作为异体移植的桥梁，而另一些研究人员开发了双CD19 / CD22靶向治疗来克服抗原逃避复发。

CD19、CD22、CD19和CD22 CAR-T细胞在血液中的扩展和持续（图源自Journal of Clinical Oncology ）

最近的三项研究显示了CD19 / CD22双靶向CAR -T细胞治疗的安全性和可行性，但结果并不优于CD19-CAR-T细胞治疗。另外三个研究测试了CD19-CAR -T细胞和CD22-CAR- T细胞的连续给药，它们的完全缓解率分别为96%、100%和85%，1年无白血病生存率分别为52.9%、79.5%和67.5%。尽管这种方法与抗原逃逸复发的低比率相关，有限的CAR-T细胞持久性引起了对即将发生的抗原阳性复发的关注。

临床前研究表明，靶向CD19的CAR-T细胞可以下调肿瘤细胞系模型子集中CD22的表达。因此，作者假设CD19和CD22靶向的CAR-T细胞联合治疗ALL的基本治疗原则(联合治疗可以防止耐药性的发展)和临床前模型(同时靶向可以降低抗原丢失的风险)将提高疗效。此外，联合给药将避免重复的淋巴消耗化疗，从而消除CD19-CAR-T细胞。在此，作者报告使用这种治疗方法的临床试验结果。

在2019年9月17日至2021年12月31日期间，该II期试验招募了225名年龄≤20岁的可评估患者。该研究首先进行了一个安全磨合阶段，以确定推荐剂量。在对前30例接受治疗的患者(27例按推荐剂量治疗)进行中期分析后，表明治疗是安全和有效的，该研究根据研究设计招募了其他患者。

该研究发现194例难治性白血病或血液病复发患者中99.0%达到完全缓解，微量残留疾病均为阴性。他们的总12个月无事件生存率(EFS)为73.5% (95% CI, 67.3 ~ 80.3)。43例患者复发(24例CD19⁺/CD22⁺复发，16例CD19 ^- /CD22⁺复发，1例CD19 ^- /CD22 ^- 复发，2例未知复发)。6个月时巩固性移植和持续性B细胞再生障碍与良好的预后相关。78例接受移植治疗的患者12个月的EFS为85.0% (95% CI, 77.2 ~ 93.6)， 116例未接受移植治疗的患者12个月的EFS为69.2% (95% CI, 60.8 ~ 78.8) (p=0.03，时间依赖协变量Cox模型)。

所有25例6个月持续性B细胞再生障碍患者在12个月时仍处于缓解状态。20例孤立性睾丸复发患者12个月的EFS为95.0% (95% CI, 85.9 ~ 100)， 10例孤立性中枢神经系统复发患者12个月的EFS为68.6% (95% CI, 44.5 ~ 100)。198例(88.0%)患者发生细胞因子释放综合征，47例(20.9%)患者发生CAR-T细胞神经毒性，导致3例死亡。CD19-/CD22-CAR -T细胞治疗可使复发或难治性B急性淋巴细胞白血病患儿获得相对持久的缓解，包括单纯或合并骨髓外复发的患者。

原文链接：

https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.22.01214?role=tab

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