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Nature | 北京生命科学研究所刘清华团队揭示体细胞遗传对小鼠睡眠量的调节机制

iNature 2023-01-10


iNature

在小鼠和人类中,睡眠量是由遗传因素决定的,并表现出年龄相关的变化。然而,调节哺乳动物睡眠时间的核心分子途径和效应机制尚不清楚。

2022年12月7日,北京生命科学研究所(NIBS)刘清华研究组在Nature杂志上在线发表了题为“A signalling pathway for transcriptional regulation of sleep amount in mice”的研究论文,该研究利用腺相关病毒介导的体细胞遗传学分析,发现AMPK相关蛋白LKB1-SIK3激酶以及组蛋白脱乙酰化酶HDAC4以及HDAC5对于睡眠持续时间的调节,描述了小鼠睡眠转录调节的主要信号通路,证明了体细胞遗传操纵对于小鼠睡眠研究的重要性。

LKB1激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)家族的所有14个成员,包括SIK3。在嗜睡(Sik3Slp)突变小鼠中,功能获得突变SIK3激酶显著增加了NREM的数量,构成性地增加了脑电图(electroencephalogram, EEG) δ (1-4 Hz)功率密度。Sik3Slp突变导致Sik3转录物中13外显子的跳变和SIK3蛋白中52个氨基酸的缺失,包括抑制性磷酸化位点Ser551。因此,SIK3(S551A)敲入小鼠重现了嗜睡突变体表型。
SIK3磷酸化和抑制IIa类组蛋白去乙酰化酶(HDAC4, HDAC5, HDAC7和HDAC9)通过与14-3-3蛋白结合的细胞质隔离。IIa类HDACs在去磷酸化后转运到细胞核,并在不同的发育和生理过程中调节转录因子如MEF2、FOXO和CREB的活性。此外,Hdac4旁基Hda-4Sik3旁基Kin-29的下游起作用,介导线虫中嗜睡(一种类似睡眠的状态)的代谢调节。
经典的种系小鼠遗传学方法用于分析必要基因的睡眠功能非常耗时和繁琐,因为它具有早期的致死率,或者由于睡眠表型的掩盖而导致冗余基因。
在这项研究中,研究人员应用腺相关病毒(AAV)介导的体细胞遗传学分析,通过在成年小鼠大脑中嵌合敲除LKB1激酶(AMPK相关蛋白激酶SIK3的激活物)显著降低了非快速眼动睡眠(non-rapid eye movement sleep, NREMS)的量和delta功率(睡眠深度的测量方法)。在LKB1-SIK3通路下游,成人脑神经元中组蛋白去乙酰酶HDAC4和HDAC5功能的增加或丧失导致NREMS量和delta功率的双向变化。此外,HDAC4和HDAC5的磷酸化与睡眠需求增加有关,HDAC4特异性地调节后下丘脑的NREMS量。遗传和转录组学研究表明,HDAC4与CREB在转录和睡眠调节方面都有相互作用。
小鼠睡眠量的转录调节模型(图源自Nature 
基于这些结果,该研究提出了小鼠每日睡眠量的转录调节工作模型,LKB1通过T221磷酸化激活SIK3,通过磷酸化和细胞质隔离抑制HDAC4/5的活性来增加NREMS量和delta功率。HDAC4/5的磷酸化在黑暗阶段逐渐增加,在光明阶段逐渐减少,追踪24小时周期内睡眠需求的积累和耗散。HDAC4/5的去磷酸化使其能够转位到细胞核,并与CREB和其他辅助因子合作,通过转录抑制促睡眠基因和/或激活促清醒基因来减少NREMS。
值得注意的是,HDAC4/5(CN)并没有减少光阶段的NREMS量,这表明可能存在其他机制来抵消日间核HDAC4/5的影响。此外,HDAC4 /5的增加或损失(而不是CREB功能)显著改变了NREMS delta功率。HDAC4/5(CN)增加,CREB减少,REMS减少。这些结果提示HDAC4可能针对其他转录因子调控NREMS δ功率或REMS量。
总的来说,这项研究引入了靶向转录调节剂的信号通路来调节日常睡眠量的概念,并证明了体细胞遗传学在小鼠睡眠研究中的力量。

原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05510-6

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