Brief Bioinform | 厦门大学黄佳良团队开发eNet算法整合单细胞多组学图谱构建增强子调控网络

增强子是基因组中一段特定的非编码DNA序列，它们通过招募转录因子，顺式调控基因表达。许多增强子在基因组中以簇的形式存在，称为增强子簇或超级增强子，共同调控靶基因的时空特异性表达，在发育和疾病中起关键作用。然而，增强子簇内部多个增强子之间的调控机制尚不清楚。近年来，黄佳良团队和多个课题组利用基因编辑和Hi-C等技术，发现增强子簇内多个增强子之间存在功能层次结构[1, 2]。然而这些工作的推广受到相关技术瓶颈的限制，例如基因编辑技术解析增强子功能的通量低以及Hi-C技术的分辨率不足等。单细胞多组学技术的发展为在单细胞水平上探索增强子对基因表达的调控机制提供了机会。

2022年12月3日，厦门大学黄佳良团队在Briefings in Bioinformatics（IF=14）上发表了题为Complexity of enhancer networks predicts cell identity and disease genes revealed by single-cell multi-omics analysis的文章[3]。

在这项研究工作中，研究人员首先开发了单细胞多组学分析算法eNet，通过整合scATAC-seq和scRNA-seq单细胞多组学图谱构建增强子调控网络 (图1)，并提出用网络规模（network size）和网络连通度（network connectivity）两个指标来评估增强子网络复杂度（complexity of enhancer networks）。随后研究人员发现增强子网络复杂度，尤其是网络连通度能够有效预测细胞命运决定和疾病相关基因，其预测性优于之前所提出的超级增强子和增强子数量等方法(图2)。

图1：eNet算法基本流程

在增强子调控网络中，研究人员进一步鉴定出增强子网络中起重要作用的枢纽增强子（hub enhancers）。eNet算法已发布在GitHub平台（https://github.com/xmuhuanglab/eNet）。目前，厦门大学黄佳良团队整合了公共数据库中人类和小鼠不同组织器官以及肿瘤的单细胞多组学数据，搭建了eNet数据库，为研究细胞命运决定和疾病关键基因以及增强子提供参考。

图2：eNet算法性能评价

这项研究工作提出“增强子网络复杂度”的概念，并揭示一个基因表达调控的规律：基因对细胞命运和疾病越重要，则其增强子调控网络越复杂(图3)。这为筛选潜在的疾病靶标和重要调控因子提供增强子网络复杂度这一新角度，而不仅限于考虑常规的基因突变、转录和蛋白质水平异常等信息。因此，该研究不仅进一步阐明增强子调控基因表达的机制，还有助于深入研究增强子相关疾病的致病机理和指导药物的研发。

图3：增强子调控网络调控基因表达模型

本研究的通讯作者为厦门大学生命科学学院黄佳良教授。第一作者为厦门大学生命科学学院博士生洪丹妮和硕士生林虹利，来自中国科学院遗传与发育生物学研究所的戴建武团队和陆发隆团队对该课题亦有贡献。

此外，厦门大学黄佳良团队联合中国科学院遗传与发育生物学研究所的戴建武团队和陆发隆团队，将eNet算法成功应用于解析小鼠脊髓发育过程中的增强子调控网络，并利用小鼠体内增强子敲除模型揭示了Atoh1增强子调控网络在小鼠脊髓发育过程中的功能，验证了eNet算法的预测结果。相关工作的研究成果于2022年12月9日发表在Developmental Cell 杂志，标题为Single-cell chromatin accessibility identifies enhancer networks driving gene expression during spinal cord development in mouse[4]。

参考文献：

1. Huang J, Li K, Cai W et al. Dissecting super-enhancer hierarchy based on chromatin interactions, Nat Commun 2018;9:943.

2. Huang J, Liu X, Li D et al. Dynamic Control of Enhancer Repertoires Drives Lineage and Stage-Specific Transcription during Hematopoiesis, Dev Cell 2016;36:9-23.

3. Hong. D, Lin. H, Liu. L et al. Complexity of enhancer networks predicts cell identity and disease genes revealed by single-cell multi-omics analysis, Briefings in Bioinformatics 2022.

4. Shu. M, Hong. D, Lin. H et al. Single-cell chromatin accessibility identifies enhancer networks driving gene expression during spinal cord development, Dev Cell 2022;57.

参考消息：

https://doi.org/10.1093/bib/bbac508

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.11.011

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