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Omicron的持续进化导致了许多变种的快速和同时出现，显示出比BA.5的生长优势。尽管它们的进化过程不同，但它们受体结合域(receptor-binding domain, RBD)的突变集中在几个热点。这种突然趋同进化的驱动力和目的以及其对体液免疫的影响尚不清楚。
2022年12月19日，北京大学谢晓亮、曹云龙与中国食品药品检定研究院王佑春合作在Nature杂志在线发表题为“Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD
evolution”的研究论文。该研究证明了这些趋同突变可以导致中和抗体(neutralizing antibody, NAb)药物和恢复期血浆(包括BA.5突破感染的血浆)的显著逃避，同时保持足够的ACE2结合能力。
总之，该研究表明目前的群体免疫和BA.5疫苗增强针可能不能有效地预防Omicron趋同变异的感染。
Omicron BA.1、BA.2和BA.5显示出强大的中和逃避能力，对通过接种和感染建立的现有体液免疫的有效性提出了严峻挑战。尽管如此，Omicron仍在不断进化，产生了各种新的亚变种，包括BA.2.75、BA.4.6和BF.7 16-21。重要的是，这些新兴变异的高比例显示出明显的生长优势比BA.5，如BA.2.3.20, BA.2.75.2, BQ.1.1，特别是XBB，重组BJ.1和BM.1.1.1。如此迅速和同时出现的多种变体具有巨大的增长优势是前所未有的。值得注意的是，尽管这些衍生子变体在进化过程中出现分歧，但它们在受体结合结构域(RBD)上携带的突变集中在相同的位点，包括R346、K356、K444、V445、G446、N450、L452、N460、F486、F490、R493和S494。这些残基在至少五个表现出高生长优势的独立Omicron子系中被发现突变。深度突变扫描(DMS)显示，这些残基上的大多数突变是抗体规避的。研究这些趋同突变对抗体逃逸能力、受体结合亲和力以及疫苗和抗体疗法的疗效的影响至关重要。同样重要的是，研究这种趋同性RBD突变突然加速出现背后的驱动力，这种突变趋同会导致什么，以及我们如何为这种快速的SARS-CoV-2进化做准备。在这项研究中，研究人员发现BQ.1.1.10 (BQ.1.1+Y144del)、BA.4.6.3、XBB和CH.1.1是抗体逃避性最强的菌株。为了阐明趋同进化的起源，该研究测定了从BA.2和BA.5突破感染康复患者中分离出来的单克隆抗体(monoclonal
antibodies, mAbs)的逃逸突变谱和中和活性。由于体液免疫印迹，BA.2特别是BA.5突破感染降低了NAb结合位点的多样性，增加了非中和性抗体克隆的比例，从而集中了体液免疫压力，促进了RBD的趋同进化。图1. Omicron RBD的趋同进化与BA.5的生长优势（图源自Nature）虽然该研究仅检测灭活疫苗，但在接受mRNA疫苗的人群中也观察到免疫印迹。事实上，接种了mRNA疫苗的个体表现出更高比例的交叉反应性记忆B细胞，这可能是因为mRNA疫苗诱导的整体体液免疫反应比灭活疫苗诱导的更强。此外，该研究还发现深度突变扫描(deep mutational scanning, DMS)谱和BA.2.75/BA的进化趋势可以准确推断趋同的RBD突变。通过构建的聚合假病毒突变体，可以很好地预测5个亚变体。图2. 聚集逃逸突变的积累导致血浆中和的完全丧失（图源自Nature）总的来说，该研究发现由于免疫印迹，我们的体液免疫库并没有通过感染新的Omicron变体而有效地多样化。RBD上的免疫压力越来越集中，促进了趋同进化，这解释了观察到的SARS-CoV-2 RBD进化的突然加速和趋同模式。此外，最近对接受BA.5增强剂或BA.5突破感染的mRNA疫苗的研究显示，与BA.2.75.2、BQ.1和BQ.1.1相比，中和降低趋势相似，这表明不同疫苗类型的中和数据具有高度一致性。随着抗体的亲和成熟，其体细胞高突变(somatic
hypermutation, SHM)率会增加。这可能会导致更高比例的变体特异性抗体，增强结合亲和力，增加中和宽度，从而可能抵抗XBB和BQ.1.1等变体携带的收敛突变。然而，亲和成熟的影响可能被减弱的免疫力抵消。亲和性成熟的记忆B细胞将需要再次感染才能有效部署。该研究预测与现实世界的观察结果具有显著的一致性。如果在大流行开始时就有了这种预测模型，针对不断出现的SARS-CoV-2变体，Nab药物和疫苗的开发可能就不会如此受挫。广谱新冠病毒疫苗和NAb药物的开发应高度重视，该研究证明的基于DMS的RBD突变预测可以提供有效的指导。https://www.nature.com/articles/s41586-022-05644-7
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