Science子刊 | 发烧能否自愈？科学家揭开人体体温调节的奥秘

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体温调节是哺乳动物体内平衡的基本生理功能。通过自主调节体内产热和向外界散失热量之间的平衡，人体核心温度维持在一个控制范围内。自主热调节反应，如棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)的交感生热和通过皮肤血管运动控制热量损失，是由中枢神经系统控制的。

自主神经温度调节反应的中枢调节由下丘脑视前区(preoptic area，POA)的温度调节中心和涉及下丘脑背内侧区(dorsomedial hypothalamus，DMH)和中缝口侧髓质区(rostral medullary raphe，rMR)的交感兴奋性传出通路介导。然而，POA热调节中心控制交感兴奋通路的机制原理仍有待阐明。

2022年12月23日，日本名古屋大学KAZUHIRO NAKAMURA团队在Science Advances 杂志在线发表题为“Prostaglandin EP3 receptor–expressing preoptic neurons bidirectionally control body temperature via tonic GABAergic signaling”的研究论文，该研究确定前列腺素EP3受体表达的POA神经元(POA^EP3R神经元)作为中枢温度调节机制中的关键双向控制器。POA^EP3R神经元在升高的环境温度下被激活，但被前列腺素E2(一种热原介质)抑制。在室温下对POA^EP3R神经元的化学刺激通过增强散热来降低体温，而抑制它们会引起涉及棕色脂肪产热的热疗，模拟发烧。

POA^EP3R神经元通过强直性(不间断)抑制信号，支配下丘脑背内侧(dorsomedial hypothalamus，DMH)的交感兴奋性神经元。尽管许多POA^EP3R神经元细胞体表达谷氨酸信使RNA标记，但它们在DMH中的轴突主要释放γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)，并且它们的GABA能终端因慢性热暴露而增加。总之，这些发现表明来自POA^EP3R神经元的强直性GABA能抑制信号是热稳态和发热的体温的基本决定因素。

POA接收并整合来自皮肤热感受器的热感觉(冷感觉和热感觉)神经信号和由前列腺素E2 (prostaglandin E2，PGE2)介导的热原体液信号，这是对感染的反应。POA被认为对DMH和rMR中的交感兴奋性神经元提供强烈的(不间断的)抑制性影响，以调节对温度调节效应因子的交感神经流出的色调，因为切断来自POA的下行纤维会导致BAT产热和皮肤血管收缩活性的失调增加，从而导致致命的热疗。其强度由热感觉和热原传入信号改变，是体温的基本决定因素。然而，提供这种下行紧张性抑制信号以双向控制体温的POA神经元尚未被确定。

一组表达PGE受体EP3亚型(EP3Rs;POA^EP3R神经元)被假设提供强直性抑制，解剖学观察表明，POAEP3R神经元组包括γ-氨基丁酸(GABA能)抑制神经元，并投射到DMH和rMR。EP3R蛋白定位于中位视前核(median preoptic nucleus，MnPO)和内侧POA (medial POA，MPA)的神经元细胞体和树突纤维，并介导PGE2的发热作用。然而，没有证据表明POA^EP3R神经元参与基础体温调节。这是因为还没有研究通过化学遗传学或光遗传学来操纵POA^EP3R神经元的活性，以检查对基础体温的影响。此外，PGE2是抑制还是刺激POA^EP3R神经元尚不清楚，因此，POA中PGE2- EP3R信号通路通过DMH和rMR改变交感神经流出从而引起发热的电路机制仍有待确定。甚至有争议的是，负责发烧发展的POA^EP3R神经元群是GABA能的还是谷氨酸能的。

在这项研究中，研究人员将体内生理、化学发生、电生理和神经解剖学方法与EP3R蛋白抗体和新开发的在EP3R表达细胞(Ptger3-tTA大鼠)中表达四环素控制的反式激活因子(transactivator，tTA)的转基因大鼠系结合起来，研究了POA^EP3R神经元在体温调节和发烧的中央回路机制中的生理作用。

研究结果表明，POA^EP3R神经元是PGE2热原作用的靶点，在中枢交感神经流出的视前输出控制中发挥关键作用，以调节基础体温。大鼠热暴露增加了POA^EP3R神经元中Fos的表达，对POA^EP3R神经元的化学刺激通过显著增加皮肤血流量引起室温下的低温，这是一种由交感抑制介导的主动热损失反应。

另一方面，POA^EP3R神经元的化学发生抑制通过增加BAT产热性来诱导热疗，模拟发烧和防寒。因此，POA^EP3R神经元群通过控制热的产生和散热来双向调控T_core。组织化学和电生理分析进一步表明，POA^EP3R神经元主要向交感兴奋性DMH神经元提供GABA能神经支配，后者的激活通过激发rMR中的交感前运动神经元而增加T_core。

进一步研究表明，清醒大鼠中POA^EP3R神经元的化学发生抑制引起的高温表明，在室温下清醒条件下，交感兴奋性DMH神经元接受一定水平的谷氨酸能输入，但不能主动产生动作电位，直到POA^EP3R神经元并发的强直性GABA能输入被冷感觉输入或PGE2减弱。因此，POA^EP3R→DMH GABA能信号，其色调被皮肤和中枢热感觉信号改变，对设定T_core的控制范围做出了重要贡献。

体温调节和发烧的中枢回路机制模型（图源自Science Advances ）

POA被认为提供下行的紧张性抑制信号来调节热调节交感神经外流，因为这种抑制通路的破坏通过生热和皮肤血管收缩活性的失调增加导致致命的热疗。因此，长期以来一直在寻找用于这种紧张性抑制控制的POA神经元群。总的来说，这项研究有力地证明了POA^EP3R神经元向交感兴奋性传出通路提供强直性GABA能抑制信号，作为热稳态和发热的体温的基本决定因素。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add5463

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