2023年颜宁团队首个研究成果

iNature

电压门控钠通道Na_v1.6在中枢神经系统(CNS)神经元放电中起着至关重要的作用。Na_v1.6的功能异常可能导致癫痫等神经系统疾病。因此，Na_v1.6的特异性抑制剂具有治疗潜力。

2023年1月25日，普林斯顿大学/清华大学颜宁团队在PNAS 在线发表题为“Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Na_v1.6”的研究论文，该研究揭示了人电压门控钠通道Na_v1.6的冷冻电镜结构。该研究展示了人类Na_v1.6在辅助亚基β1和成纤维细胞生长因子同源因子2B (FHF2B)存在下的冷冻电镜结构，总体分辨率为3.1 Å。

整体结构表现为封闭孔隙域(PD)和所有“向上”电压传感域的失活状态。一种涉及Trp302和Asn326的保守碳水化合物-芳香相互作用，以及β1亚基，稳定了重复I中的细胞外环。除了在EM图中被分解的常规脂质外，一种前所未有的Y型密度属于一种未知分子，与PD结合，揭示了开发Na_v1.6特异性阻滞剂的潜在位点。对疾病相关的Na_v1.6突变进行结构定位，可以深入了解其致病机制。

电压门控钠通道(Na_v)控制着动作电位的起始和传播。人类Na_v通道的9个亚型，Na_v1.1-Na_v1.9，共享高度保守的序列，并在不同的组织中执行这一关键的生理功能。其中，由SCN8A编码的Na_v1.6主要在中枢神经系统(CNS)中表达，用于神经元放电。Na_v1.6的异常活动与神经系统疾病有关，以癫痫为例。

Na_v1.6通道聚集在轴突起始段(AIS)，即动作电位起始位点。Na_v1.6具有较高的持续电流和复苏电流，是神经元重复放电的独特电生理特性。在来自Scn8a敲除小鼠的Purkinje细胞中，持续电流和复苏电流分别减少了70%和90%，同时减少了重复放电。另一方面，突变导致的电流增加可能导致癫痫发生。Na_v1.6的特异性抑制可能是开发抗癫痫发作药物(ASMs)/抗癫痫药物(AEDs)的潜在策略。

人Na_v1.6-β1的冷冻电镜结构（图源自PNAS ）

Na_v通道受辅助子单元的调节。四种不同的β亚基，β1到β4，调节Na_v通道的细胞运输和生物物理特性。β1对于Na_v1.6介导的远端AIS重复放电是必需的。成纤维细胞生长因子同源因子2 (FHF2)是另一个调节亚基家族，它通过与Na_v1.6的羧基末端结构域(CTD)相互作用来改变复苏电流。两种辅助亚基的共表达增加了全细胞记录的峰值电流。

自冷冻电镜(Cryo-EM)的分辨率革命以来，人类Na_v通道的7个亚型的高分辨率结构已经被解析，只有Na_v1.6和Na_v1.9是异常值。在这里，该研究展示了与β1和FHF2B共表达的人全长Na_v1.6的冷冻电镜结构。比较结构分析揭示了第四个电压传感结构域(VSDIV)的构象移位和一个更好的糖基化位点，稳定了第一次重复(ECLI)中的细胞外环。疾病相关突变已映射到结构进行全面分析，这为潜在的抗癫痫治疗提供了见解。

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220578120

—END—

内容为【iNature】公众号原创，

转载请写明来源于【iNature】

微信加群

iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（iNature5），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。

投稿、合作、转载授权事宜

请联系微信ID：13701829856 或邮箱：[e-mail]

觉得本文好看，请点这里！