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巨噬细胞移动抑制因子( macrophage migration inhibitory factor，MIF )是一种多面蛋白，在多种炎症条件下发挥重要作用。然而，MIF在炎症条件下内皮细胞( endothelial cell，EC )死亡中的作用尚不清楚。
2023年1月24日，上海交通大学李佩盈及中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛共同通讯在PNAS 上在线发表题为“Myeloid-derived MIF drives RIPK1-mediated cerebromicrovascular endothelial cell death to exacerbate ischemic brain injury”的研究论文，该研究表明在氧糖剥夺条件下，MIF可积极促进受体相互作用蛋白激酶1 ( RIPK1 )介导的细胞死亡。MIF在围手术期人和小鼠外周髓系细胞中的表达均受手术创伤诱导。该研究表明，在远端大脑中动脉闭塞( d MCAO )后，外周手术诱导的MIF负载的髓系细胞粘附在脑内皮细胞上，加剧了血脑屏障( BBB )的破坏。在MCAO手术后的围手术期缺血性卒中( PIS )小鼠中，髓源性MIF的基因缺失导致ECs凋亡和坏死性凋亡的显著减少以及相关的BBB破坏。
与将手术MIFf l / f l小鼠外周血单个核细胞( peripheral blood mononuclear cells，PBMC )转移至MCAO受体小鼠相比，将手术MIF Δ Lyz2小鼠外周血单个核细胞( peripheral blood mononuclear cells，PBMC )转移至野生型( wild-type，WT ) MCAO小鼠同样显示ECs凋亡和坏死性凋亡减少。在PIS中，与WT小鼠相比，RIPK1的基因抑制也减弱了BBB破坏和ECs死亡。给予MIF抑制剂( ISO-1 )和RIPK1抑制剂( Nec-1s )均能减轻PIS后脑EC死亡和神经功能缺损。总之，该研究证实了髓系来源的MIF通过RIPK1激酶依赖途径促进内皮细胞凋亡和坏死性凋亡。上述发现可能为外周炎症促进中枢神经系统病理的机制提供了新的见解。
血脑屏障( blood-brain barrier，BBB )是一种独特的微血管系统，作为关键的脑-血界面保护中枢神经系统的完整性和稳态。研究维持血脑屏障完整性的机制对于理解中枢神经系统与外周之间的交换在健康和疾病中的调节作用至关重要。外周炎症，如先天性免疫或适应性免疫系统的激活和促炎细胞因子的释放，可以干扰CNS的功能并促进病理。了解外周炎症促进CNS病理的机制与许多人类疾病有关，尤其是神经退行性疾病。围手术期缺血性卒中( PIS )是指首次手术后30 d内发生的任何卒中，涉及无菌手术引起的外周炎症与中枢神经系统的相互作用。外周大血管和心脏手术后PIS发生率可高达1.9 ~ 9.7 %，非心脏、非神经手术患者PIS发生率可高达0.1 ~ 1.9 %。PIS的死亡率可高达60 % 。重要的是，PIS可能为理解外周炎症促进CNS病理的机制提供了一个很好的模型。研究PIS的发生机制，不仅有助于改善术后管理，还可以为外周炎症促进CNS病理的机制提供有价值的见解。排列在脑微血管壁上的内皮细胞( endothelial cells，ECs )构成BBB的关键部分。缺血性脑损伤对脑微血管内皮细胞的损伤可促进神经功能障碍和认知障碍。脑微血管内皮细胞的细胞稳态和存活会受到各种病理条件的影响，包括氧化应激、炎症和创伤，从而导致内皮细胞死亡。手术创伤通过促进白细胞介素- 1 β ( IL-1β )、肿瘤坏死因子( TNF-α )、白细胞介素- 6 ( IL-6 )、白细胞介素- 8 ( IL-8 )和干扰素- γ ( 14 )等促炎细胞因子的释放，成为无菌性炎症的重要诱导因素。然而，目前尚不清楚手术诱导的外周组织炎症如何促进脑血管内皮细胞的损伤并诱导中枢神经系统的病理。巨噬细胞移动抑制因子( macrophage migration inhibitory factor，MIF )是一种多功能细胞因子，在心血管疾病、自身免疫性疾病、败血症、肺炎、糖尿病、帕金森病等神经退行性疾病中发挥重要作用。MIF是一种具有趋化因子样功能的炎症和应激调节细胞因子，在包括手术在内的各种刺激下迅速释放，直接或间接促进大量促炎分子的产生或表达。巨噬细胞是MIF丰富而重要的来源。为了响应各种激活配体，如损伤相关分子模式、病原体相关分子模式和环境代谢变化，MIF也可以在髓系和淋巴细胞谱系细胞中上调，介导细胞死亡。为了响应各种激活配体，如损伤相关分子模式，病原体相关分子模式和环境代谢变化，MIF也可以在髓系和淋巴细胞谱系细胞中上调，以介导不同条件下的细胞死亡。然而，MIF在EC死亡中的作用仍不清楚。MIF促进OGD条件下RIPK1的激活和EC细胞死亡（图源自PNAS ）受体相互作用蛋白激酶1 ( RIPK1 )已被确定为TNFR1信号的关键介质。经典观点认为，TNFR1通过其同源配体TNF刺激导致RIPK1的募集和激活，进而介导多种有害反应，包括炎症和细胞死亡。TNFR1下游RIPK1的激活可能介导凋亡感受态细胞中RIPK1依赖的细胞凋亡( RDA )，或凋亡缺陷条件下的坏死性凋亡。缺血性脑损伤可激活脑血管内皮细胞RIPK1介导细胞死亡。抑制RIPK1可减轻缺血性脑损伤后的脑组织病理改变。然而，脑缺血脑损伤后导致RIPK1激活的通路仍不清楚。重要的是，MIF与RIPK1的相互作用尚未被研究。在该研究中，MIF可以促进体外培养细胞氧糖剥夺条件下RIPK1的活化。进一步利用条件性敲除MIF Δ Lyz2小鼠和RIPK1激酶死亡敲入RIPK1D138N / D138N小鼠在体内研究MIF和RIPK1的功能，发现巨噬细胞来源的MIF可以诱导PIS模型中RIPK1依赖的EC程序性坏死和凋亡。MIF和RIPK1激酶活性的基因缺失或药理学阻断减少了脑ECs的细胞死亡以及PIS后相关的BBB破坏和神经功能缺损。总之，该研究阐明了在手术创伤诱导的无菌性炎症下MIF诱导的ECs坏死性凋亡和凋亡的新机制。结果表明，MIF和RIPK1可能作为新的治疗靶点，以减少外周炎症诱导的PIS或其他CNS病理后的BBB破坏和神经功能障碍。https://doi.org/10.1073/pnas.2219091120
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