让国自然搭上诺奖的快车！nature重磅揭示全新的组蛋白表观遗传学修饰机制，只知道甲基化、磷酸化、泛素化？你out啦！

细胞的氧代谢是最近热门的科学话题，2019年诺贝尔生理学或医学奖就颁给了发现了“细胞如何感知和适应氧气供应”的三位科学家，而氧气与体内的代谢过程关联紧密，特别是在肿瘤代谢组学的研究中，缺氧应激状态等导致的代谢紊乱往往促使肿瘤的发生发展，继而引起下游表观遗传学的改变，后者也是近几年研究的焦点，甲基化、磷酸化、泛素化相信大家不会陌生，但近期在Nature上一篇文章则提出了一种闻所未闻的乳酸化修饰。美国芝加哥大学的华人科学家赵英明教授课题组揭示了一种全新的组蛋白表观遗传学修饰机制【1】，将细胞氧气供应、肿瘤代谢、表观遗传几个热点紧密相连，为小伙伴们即将到来的国自然奋斗季提供了新思路。同期Luke T.Izzo与 Kathryn E. Wellen也发表了评论【2】。

下面笔者将结合Nature点评，和大家一起快速领略文章思路：

一、速览背景：

细胞代谢需要氧气的参与以及各种糖类作为底物，其中无氧糖酵解则产生大量的乳酸。在肿瘤细胞中有沃伯格效应（Warburg effect）【3】，即肿瘤细胞在富含氧气的条件下仍然选择效率较低的无氧酵解方式，产生大量乳酸。赵英明教授团队报道了一种全新的组蛋白乳酸化修饰，影响下游基因的表达、DNA的复制与修复等过程。他们认为组蛋白可被乳酰基基团修饰，导致功能改变。

二、如何证明乳酸化修饰

质谱技术：分析组蛋白尾端氨基酸残基的质量偏移；对比化学合成的肽段与细胞内修饰肽段质谱图，验证乳酸化存在。

同位素标记：稳定同位素13C标记乳酸盐，证明乳酸参与组蛋白修饰过程。

细胞实验：增加细胞内乳酸的剂量时，赖氨酸乳酸化水平也升高了。

三、糖酵解过程

有氧条件下细胞在线粒体进行三羧酸循环，并产生乙酰辅酶A等中间体。肿瘤细胞糖酵解过程中会产生乳酸，如上图葡萄糖分解为两个丙酮酸，产生乳酸等代谢产物。在缺氧或低氧条件下，乳酸的产量会增加。而这个过程受到了动态的调控。

四、乳酸化的生物学功能实验

作者观察了巨噬细胞（诱发炎症M1型和抑制炎症M2型两种）。使用细菌或脂多糖（LPS）诱导巨噬细胞向M1分化。发现随着糖酵解增加，胞内乳酸的水平也会逐渐升高，同时组蛋白的乳酸化水平也升高。在LPS刺激时，与M1特性相关的炎症基因表达迅速上调，发现赖氨酸乳酸化增加与参与维持稳态的基因上调相关（下图b）。

五、乳酸化修饰的特点

体外反应：作者证明乳酰辅酶A为赖氨酸的乳酸化提供了酰基，同时乙酰转移酶p300可以促进乳酰辅酶A的酰基基团向组蛋白转移。

六、总结思考

1. 大佬为何能发Nature?

• 提出超前的观点，揭露了从未有过的乳酸化表观遗传修饰。
• 多方合作，数据量大，逻辑紧密，让人信服。本文通讯作者单位均依托芝加哥大学的Ben May癌症研究中心，集结了中、美、韩的学术力量。
• 虽没有详细的机制研究，但创新性足以上CNS，科研热点讲究一个字——快。

2. 如何结合自己的国自然课题？

• 在肿瘤代谢、细胞免疫方面，可以延伸思考自己要研究的基因或蛋白质有无类似表观遗传修饰的可能性
• 权衡实验条件和经费，证明乳酸化存在的质谱法与示踪法都有点烧钱。
• 细胞功能试验能否加入氧调节相关的因素如无氧条件或缺氧条件，检测下游乳酸化水平的变化。

祝大家都能坐上诺奖的快车，走在国自然的前沿！

参考文献：

【1】Zhang, D., Tang, Z., Huang, H. et al. Metabolic regulation of geneexpression by histone lactylation. Nature 574, 575–580 (2019)doi:10.1038/s41586-019-1678-1（https://www.nature.com/articles/s41586-019-1678-1）

【2】Nature 574, 492-493 (2019) doi: 10.1038/d41586-019-03122-1 （https://www.nature.com/articles/d41586-019-03122-1）

【3】Guarente L: The Many Faces of Sirtuins: Sirtuins and the Warburg effect.Nature Medicine 2014, 20:24.