如果要说近几年最火的科研热点，肠道菌群肯定会占有一席之地。近10年在Web of Science上收录文章超过3万篇，以“gutmicrobiota”为关键词检索，近5年文章快速增加，仅2019年，文章数就超过3000篇。
图片来源：Web of Science 近年来与肠道菌群相关的国家自然科学基金项目（NSFC）也逐年增加，2019年NSFC资助肠道菌群文章超过700篇。
图片来源：Web of Science 不仅如此，肠道菌群的火热，更使得肠道相关研究转化加快和相关创业项目的蓬勃发展，基于肠道菌群的创业受到众多投资者的青睐，如从事粪菌移植（FMT）疗法的Finch Therapeutics、活体生物药（益生菌）的4D Pharma Plc以及细菌联合疗法的Vedanta Biosciences等公司，均已获得数千万乃至上亿美元的融资。 从研究领域看，肠道菌群相关的研究涵盖各个领域，文章多不胜数，那么对于刚入行或想要涉足这一领域的人而言，如何快速获知相关研究的前沿以及未来趋势呢？
图片来源：Web of Science 2020年1月30日，Nature同期发布11篇outlook，总结了肠道菌群相关研究的未来趋势，特此整理，以飨读者。内容提要：该系列以Nature编委撰写人体微生物研究开篇，概述肠道微生物的重点研究领域，之后邀请领域大牛从寻找健康肠道微生物（Michael Eisenstein）、聚焦微生物分子（Michael Fischbach）、药物-菌群互作（Neil Savage）、肠道菌群和自身免疫疾病（Eric Bender）、自闭症（Elizabeth Svoboda）、癌症（Elie Dolgin）、微生物与药物研发（Eran Segal）、工程菌（Claire Ainsworth）、饮食干预（Peter J. Turnbaugh）等角度论述，最后总结肠道微生物组研究热点（LiamDrew）。 1. 肠道微生物研究原文标题：The gut microbiome
图片来源：Nature 主要内容：①人体内存在众多微生物（包括细菌、真菌和病毒），每个器官都有不同微生物组成，其中最受关注的是肠道微生物组；②肠道微生物包括有益和有害菌，了解健康微生物组成有助于理解肠道微生物在健康和疾病中的作用；③收集微生物组数据可促进深度表型分析，从而加速药物研发，其中对益生菌的研究显示出药物发展的潜力；④肠道微生物变化影响癌症、自身免疫性疾病、自闭症等疾病进程，肠道微生物组也与药物互作，影响药效；⑤工程菌被设计来预防疾病，并且饮食干预也被用作调节微生物的手段。 2. 寻找健康的肠道菌群原文标题：The hunt for a healthy microbiome
图片来源：Nature 主要内容：①不同肠道微生物组成影响疾病发生，理解肠道微生物来源及其影响因素十分重要；②人体早期肠道菌群主要通过母亲产道获得，母乳和皮肤接触也提供一部分；③影响肠道菌群的外在因素主要是生命早期的环境暴露以及后期的饮食习惯；④限制建立肠道微生物组与健康和疾病之间联系的主要是微生物组数据依旧不足，并且数据来源受地区限制较大；⑤标准的肠道菌群分析主要用于鉴定细菌，而对于其他微生物组的鉴定不足。 3. 探寻微生物分子原文标题：Homing in on the molecules from microbes
图片来源：Nature 主要内容：①通过产生特定分子是微生物发挥作用的主要方式之一；②研究者构建了一套梭状芽胞杆菌（Clostridium）遗传系统，分析特定分子的作用；③研究者主要集中于支链短链脂肪酸（由支链氨基酸通过特殊途径产生短链脂肪酸），并研究其发挥作用的组织、相关受体及对宿主的影响；④结果显示支链短链脂肪酸或可调节IgA分泌细胞，并可能具有其他作用；⑤鉴定微生物分子的受体，有助于设计药物（模拟其作用或阻断受体，以及设计类似物），并且微生物本身也可直接作为药物；⑥未来需构建一种菌群组成清楚且与天然肠道菌群类似的动物模型，并可移除某种微生物或微生物的某一个基因，以满足研究需要。 4. 药物-微生物互作原文标题：The complex relationship between drugs and the microbiome
图片来源：Nature 主要内容：①药物可影响微生物代谢，特定微生物群影响某些药物疗效；②许多非抗生素药物具有抑菌作用，反之，菌群影响药物代谢（例如结肠癌药物喜树碱-11被肝脏代谢成无活性的分子，然而，肠道细菌产生的酶可将其重新活化为有毒形式，从而引起严重的腹泻）；③粪菌移植应关注供体的菌群组成；④药物与微生物互作提示个性化医疗，其难点在于处理不同地域菌群组成差异、互作机制复杂以及不同类型药物与菌群互作差异等问题。 5. 菌群干预是否可以治疗自身免疫疾病？原文标题：Could a bacteria-stuffed pill cure autoimmune diseases?
图片来源：Nature 主要内容：①传统观点认为，自身免疫疾病主要受遗传学因素影响，而最近发现肠道微生物同样影响该疾病；②自身免疫疾病患者与健康人的肠道微生物组成存在差异，并且部分差异微生物可调控炎症反应；③除了调节炎症外，“分子模拟”是肠道菌群影响该疾病的另一种可能机制（某些菌群蛋白与宿主自身蛋白具有相似的表位，可引发免疫细胞识别并攻击自身抗原）；④肠道菌群影响全身免疫系统的可能机制是通过细菌跨肠道屏障易位和分泌某些代谢物；⑤尚未能有效调控肠道菌群和解析菌群与免疫互作，因此开展菌群干预（FMT、益生菌及益生元）以治疗自身免疫疾病的临床试验仍需谨慎。 6. 肠道菌群与自闭症有关吗？原文标题：Could the gut microbiome be linked to autism?
图片来源：Nature 主要内容：①自闭症谱系障碍（ASD）患者与健康儿童相比，肠道菌群具有明显差异；②肠道菌群影响ASD的理论支撑是肠道菌群可通过肠-脑轴影响大脑功能，并且调控菌群（饮食或益生菌）可改善ASD患儿的行为症状；③将ASD患者的菌群移植给无菌小鼠可导致行为变化；④肠道菌群驱动的短链脂肪酸、色氨酸、胆汁酸等代谢产物或可调节ASD症状；⑤肠道菌群治疗ASD展示出较好的前景，但仍需进一步研究。 7. 从微生物的角度对抗癌症原文标题：Fighting cancer with microbes
图片来源：Nature 主要内容：①研究表明，某些肠道微生物可产生破坏DNA的毒素以及致癌代谢物，导致促癌炎症反应并使得肿瘤对化疗药物产生抗性以及抑制机体的抗癌免疫反应；②几乎每天都有新的微生物被发现与癌症相关，已知的致癌菌包括幽门螺旋杆菌（胃癌）、某些脆弱拟杆菌、大肠杆菌及具核梭杆菌（肠癌）等，并且多数微生物常协同影响癌症进程；③可开发针对致癌菌的治疗方法，但应避免对健康微生物群的影响（靶向药物、疫苗或噬菌体）；④FMT应考虑其安全性，基于菌群的疗法也需针对肿瘤类型制定个性化疗法。 8. 多组学-药物研发的新角度原文标题：Rich data sets could end costly drug discovery
图片来源：Nature 主要内容：①传统的药物研发流程使得一种分子的发现到临床应用成本高达数十亿美元，这直接导致药价昂贵；②直接从分子层面整合人体基因组、微生物组、代谢组和蛋白质组数据，并与生理学指标结合，可降低研发成本，某些情况下或能跳过动物实验直接开始临床试验；③肠道微生物已经被证明与多种疾病存在因果关系，并且影响药物疗效（如抗癌的免疫疗法），或可通过菌群干预治疗疾病；④新药研究的方法应考虑队列构建（所收集数据的类型和深度应与所研究的疾病相关）、同一个人多种类型数据的收集和纵向测量、队列规模等因素。 9. 工程菌治疗疾病原文标题：Therapeutic microbes to tackle disease
图片来源：Nature 主要内容：①利用合成生物学，肠道微生物已经被改造用于治疗代谢疾病、杀灭病原以及触发对癌症的免疫反应；②已实现对单个菌群的某一功能的改造，进一步将进行工程菌的多功能化；③另一些研究者集中于微生物群的合成，可更好地寻找治疗药物；④微生物工程的最终应用或是将合成生物学与合成生态相结合；⑤由于肠道菌群的复杂性和个体差异，并且“健康”的肠道微生物群组成仍不清楚，使得工程菌具有极大的挑战与机遇。10. 饮食干预-辅助手段原文标题：Diet should be a tool for researchers, not a treatment
图片来源：Nature 主要内容：①什么样的肠道微生物是健康的仍不清楚，尽管像微生物发酵产生的SCFAs表现出有利的一面，其与宿主的复杂互作仍不清楚；②肠道菌群除了受食物中的营养成分（脂肪、蛋白质和碳水化合物）影响外，还受食物组成、烹饪方式等影响；③传统利用微生物数据的方式包括生物标志物发现和靶向筛选，应用时还需结合其他数据；④饮食可作为一种有吸引力的干预手段，但对于患有疾病的人来说，长期限制饮食或许是一个难点，因此，未来的研究应当是基于微生物群，而饮食可作为一种辅助手段。11. 肠道微生物研究的重点原文标题：Highlights from studies on the gut microbiome
图片来源：Nature 主要内容：①肠道微生物与精神健康：微生物产生神经活性代谢物，或可影响精神健康；②FMT：FMT治疗溃疡性结肠炎疗效与供体和受体粪便中特定菌种丰度相关（Eubacteriumhallii, Roseburia inulinivorans and Bacteroides），可由此筛选供体和受体；③微生物与代谢综合征：活菌或巴氏灭活的Akk菌或可治疗代谢综合征；④微生物对疾病途径的影响：肠道微生物改变与疾病发生谁是因谁是果？微生物基因影响菌群组成，进而影响机体代谢；⑤微生物与分娩：剖宫产和自然分娩儿童的肠道菌群结构差异显著，尚无证据表明其与疾病相关；⑥肠道微生物与肥胖：健康人群比肥胖者拥有更高的菌群丰度，改善肠道健康并配合手术治疗，可改善代谢功能。总结：肠道微生物研究的一个重要问题就是什么才是健康的肠道菌群？目前这个问题尚无结论，但健康菌群的塑造，生命早期是关键。已经初步建立起肠道菌群与许多重大疾病（自闭症、自身免疫疾病、癌症，以及未详述的心血管疾病、代谢疾病、感染性疾病等）的因果关系，其具体过程仍有待研究。肠道微生物对疾病的影响方式主要通过微生物本身和其代谢物质。相关药物研发策略主要有生物标志物发现和靶向菌群干预。活菌疗法被认为是具有重大潜力的治疗方法，具体细分又包括益生菌、FMT和多菌联合疗法，工程菌（包括单菌株和菌群改造）也具有极大潜力，饮食干预可作为辅助手段。对于进一步的药物开发，多组学数据或能降低药物研发成本。在使用药物时，需考虑药物与菌群互作，并可考虑菌群与其他药物协同发挥作用。推荐阅读：