PD1联合化疗捷报频传：这些误区要澄清

    日前，默克公司和罗氏公司分别宣布了一项重磅消息，那就是他们各自公司生产的PD-1抑制剂联合各自的搭档，在晚期非小细胞肺癌一线治疗的三期临床试验中，战胜了目前最佳方案（双药化疗）。默克公司采用的新方案是：PD-1抗体K药联合化疗；罗氏公司采用的新方案是：PD-L1抗体T药联合贝伐单抗+化疗。

     虽然截止目前，两家公司均未公布详细的临床试验数据，但是有一点是可以肯定的：PD-1抑制剂联合化疗，是可行的，而且是能产生更好的疗效。虽然，PD-1抗体K药联合化疗，用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，在2017年5月，已经获得美国药监局批准，正式上市，但是病友们对这类方案，依然有不少困惑，甚至不少误解。今天，贝塔医生逐一做一下解释和澄清。

1. 化疗会打击“免疫力”，怎能和PD-1一起用？

    打完化疗，病人白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞会下降，从而导致病人免疫力下降，感染的风险增加，这几乎是常识。而PD-1抑制剂，是通过刺激机体的免疫系统来抗癌的，这也是常识。一个是抑制机体的免疫力，一个要靠免疫系统来抗癌，这两者水火不相容呀，怎么能一起用——这类逻辑和说辞，是众多病友以及部分医学界同行死死坚持的信条，但是这种理论却也是最大的误区。

    人体的免疫系统有多重功能，一方面要抵御细菌、病毒、真菌、寄生虫等“外敌”的入侵，一方面也要预防肿瘤等“内乱”的发生。化疗打了以后，外周血中白细胞、中性粒细胞甚至淋巴细胞的总数，的确是下降了；意味着病人一段时间内抵御“外敌”的能力，的确是减弱了。因此，我们鼓励病人要定期复查血常规，如果太低了，要及时打升白针、升血小板的针甚至输血。但是，化疗杀灭了癌细胞，癌细胞死亡的过程中，会释放大量的抗原，从而刺激机体内的抗癌免疫反应，从这个角度上讲，化疗对于免疫系统抗癌，有可能是有利的。

    也就是说，化疗一方面降低了外周血中抵御外敌入侵的免疫细胞的数量，削弱了机体抗感染的能力；但是，化疗同时也起到了“打草惊蛇”的作用，把身体内的癌细胞暴露了出来，在肿瘤组织的局部，增强了机体抗癌的免疫能力。因此，我们才会看到PD-1抗体联合化疗，会取得更好的疗效。比如：

（1） 晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗：123名患者，60人接受K药联合化疗，63人接受双药化疗。K药联合化疗这一组，有效率更高（56.7% vs 31.7%）、中位无疾病进展生存时间更长（19个月 vs 8.9个月），生存率更高（18个月的生存率：70% vs56%）。

（2） 晚期胃癌的一线治疗：25位患者，接受K药联合化疗，15位患者肿瘤缩小超过30%，8位患者疾病稳定，总的疾病控制率高达92%，中位总生存时间为20.5个月。另外有38位患者，接受O药联合化疗，10位患者肿瘤完全消失，16位患者肿瘤明显缩小，客观有效率68.4%，疾病控制率86.8%。

（3） 晚期肠癌一线治疗： 30位患者，其中22名患者明确是MSI阴性，接受K药联合化疗，1名患者肿瘤完全消失、15名患者肿瘤客观缓解，14名患者肿瘤稳定，疾病控制率100%。

（4） 用于晚期头颈部肿瘤、鼻咽癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌等其他实体瘤：也有小规模数据，仍有待进一步探索。

2. 化疗和PD-1，最好间隔几天，否则副作用太大？

     这又是另外一大常见的误区。事实上，美国药监局批准的K药联合化疗，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗，具体方案中，K药和化疗是同一天使用的，K药先输，然后休息个把小时，立马就输化疗药，并未观察到不可控制的副作用。K药联合化疗3-4级不良反应的发生率，与单独使用化疗，并没有很大的差异。

3. PD-1和化疗序贯使用，会不会疗效一样好？联合使用只是把两个好东西一次性全用了，分开使用，其总的效果未必不好？

       这个问题是所有常见误区里，最有挑战性和迷惑性的“高难度问题”。如果把PD-1和化疗比作抗癌的两大武器，假如PD-1和化疗的杀癌量，分别是10和8，那么分开使用（先用PD-1，后用化疗；或者先用化疗，后用PD-1），总的杀癌量是18；如果把它两一起用了，最终杀癌总量并没有超过18，甚至总有14，看着是比10和8都要大，但是这其实就是寅吃卯量、“朝三暮四”的游戏罢了。

    要回答这个问题，其实很有难度。最有说服力的办法，就是做一个完全随机的临床试验，一组PD-1和化疗一起 51 29058 51 14939 0 0 2966 0 0:00:09 0:00:05 0:00:04 2967，一组两者是前后脚分开用，最终比较两者患者的总生存期，那才具有一锤定音的意义。截止目前，尚未有类似的临床试验在开展。

     但是，前不久，默克的三期临床试验keynote-189部分解答了这个问题。在这个国际多中心、大型三期临床试验中，一组患者接受K药联合化疗治疗，另一组接受单独化疗治疗，但是接受化疗治疗失败的患者，是允许在化疗失败后接着使用K药的。而最终的试验结果显示，截止到目前，一开始接受单独化疗治疗的病友，在疾病进展后已经有75%以上的患者用上了K药。那么，事实上，两组的比赛其实已经接近于下面这样的图景：一组接受K药联合化疗，一组接受的是先化疗后K药。截止到目前的结果显示，前者赢得了比赛——那么，这就部分地证实了，PD-1抗体和化疗两者一起使用，除了每个人各自完成了原有的杀癌量，而且还由于互相配合而激发出了更强的战斗力，从而杀灭了更多的癌；10+8>18了！俗语有言：男女搭配，干活不累！

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