学术观点 | 美国医学会杂志：青霉素过敏并非永久持续存在

译者按

青霉素类药物是一类常用并具有重要临床意义的抗菌药物，目前对“青霉素皮试阳性”、“青霉素过敏”的一些误区妨碍了对该类药物的合理使用。有鉴于此，国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会组织感染病、变态反应、儿科、重症医学、临床药学、检验、护理等多学科专家，制定了《青霉素皮肤试验专家共识》并于2017年10月发布[1]。无独有偶，今年美国医学会杂志近期也发表了文章论述“青霉素阳性”的评估[2]。现编译如下，供读者参照阅读。

青霉素过敏常常在患者幼年时期即已诊断，并从此记录在患者病历之中，在随后的多年之内都不会被再次确认。医生做出“青霉素过敏”的诊断往往基于患者在儿童阶段可能出现过的经历。这一结果导致患者只能使用其他疗效更差、毒性更强且价格昂贵的抗生素，且这些抗生素与青霉素相比，其抗菌谱过于广泛。越来越多的证据提示，过度使用不必要的广谱抗生素会增加抗生素耐药的风险，包括难辨梭状芽孢杆菌感染。对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）感染或其他以青霉素类作为一线治疗药物的严重感染（如氨苄青霉素治疗粪肠球菌感染、苄星青霉素治疗梅毒）患者而言，不能使用抗葡萄球菌青霉素（如奈芙西林）会增加其治疗失败率，发生耐药及死亡风险也会相应增加。

多数有青霉素过敏史的患者实际上对青霉素并不过敏

美国约有10%的患者病历记录中有青霉素过敏，然而在过敏专科门诊进行的检查发现，在这些有青霉素过敏史记录的患者中，只有不足10%的人实际存在对青霉素产生急性过敏反应的风险。真正的青霉素过敏非常罕见，仅有1%的人群对青霉素真正过敏。儿童因病毒感染使用不必要的抗生素时，病毒性皮疹可能被误认为青霉素过敏。患者还可能出现因过敏性（IgE）抗体而引起的急性青霉素反应，但一定时间以后这些抗体水平会很快下降并消失，很多患者十年后皮试即为阴性反应。不再出现青霉素皮试反应阳性的患者今后再次使用青霉素或其他β-内酰胺抗生素时，出现再次过敏的风险可忽略不计。

青霉素脱敏治疗指在临床密切监测下逐渐增加青霉素剂量，这可能会延迟对患者的合理治疗，仅应用于高危患者（即近期对青霉素即刻过敏反应病史患者，或青霉素皮试阳性患者）。脱敏治疗通常需要在具备抢救条件的环境下进行，需要有专业的药剂师，而且当患者每次需要使用可能导致过敏的药物时均需要进行脱敏治疗，因而无法最终确定患者是否真的对青霉素过敏。由于接受青霉素皮试或口服的患者90%都能够耐受青霉素，因此仅应对青霉素皮试阳性或病史提示IgE-介导的青霉素过敏、且需要立即开始治疗无法进行检测的患者进行青霉素脱敏治疗。

“青霉素过敏”了，头孢也不能用吗？

当青霉素过敏患者使用头孢菌素时，不足5%的患者会出现交叉过敏反应。其中使用2代及3代头孢菌素的患者中，交叉过敏反应的发生率不足2%。药理流行病学研究显示，β-内酰胺抗生素（尤其是氨基青霉素如羟氨苄青霉素和氨苄青霉素，及氨基头孢菌素如头孢氨苄、头孢克洛、头孢羟氨苄和头孢丙唑）共有的R1基团对于交叉过敏反应非常重要。若明确患者对某个青霉素药物过敏，不推荐对其使用含有相同R1侧链的另一种β-内酰胺类抗生素。必要时，可能仍需采用可疑过敏头孢菌素进行皮试。碳青霉烯类、单胺类β-内酰胺类抗生素仅偶尔有交叉过敏反应，因此多数患者无需进行过敏评估。鉴于交叉过敏反应的发生率很低，那些真正存在IgE介导的青霉素过敏的患者在需要的情况下也可以使用β-内酰胺类抗生素来进行抗感染治疗（如头孢唑林治疗侵袭性MSSA感染，或头孢吡肟治疗粒缺发热），而不是使用替代的限制级抗生素。

并非所有“青霉素过敏”患者均禁忌应用β-内酰胺类抗生素

IgE依赖性急性过敏反应，包括全身性严重过敏反应，是造成既往有过敏反应患者无法再次使用β-内酰胺抗生素的主要原因。在β-内酰胺抗生素治疗过程中，约2-12%的患者出现迟发性T细胞介导的轻中度皮疹。这些反应通常在对症处理后缓解且无后遗症。对于多数患者，这种非复杂性皮疹病史不应成为再次使用β-内酰胺类抗生素（尤其是其他β-内酰胺类抗生素）的禁忌症。

迟发反应皮试结果和（或）多次口服试验都可以预测再次使用抗生素时是否会出现皮疹，但是这种方法在美国并未得到广泛使用。β-内酰胺抗生素特异性交叉过敏反应所引起的重度与致命性迟发型药物不良反应（ADRs），如药疹伴发热、严重皮疹伴粘膜受累提示可能发生Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症，或器官受累（如肝炎，肾炎），其机制尚不清楚。发生上述反应时，不建议再次使用β-内酰胺抗生素。许多严重的T细胞介导的ADRs通过非共价键与HLA等位基因相互作用而产生，且是否发生ADRs与剂量成正相关。这技术可用于在某些情况下治疗前的筛查（如筛查HLA-B*57:01预测阿巴卡韦过敏反应）。

在青霉素类抗生素中，已经发现了氟氯西林（HLA-B*57:01）和阿莫西林-克拉维酸（HLA-DRB1*15:01）相关肝炎的HLA标志物。然而，这些疾病相关的HLA高危等位基因的阳性预测值很低(< 1%)，需要检测大量患者(> 10000)才能发现1例真性病例，从而造成HLA高位等位基因的筛查缺乏实际应用价值。

正确认识和管理“青霉素过敏”刻不容缓

将青霉素过敏表型分类和调节的标准化程序纳入电子病历系统（EHR）有助于高质量的药物过敏信息的记录。EHR中准确的过敏反应信息能够提示患者今后可能没有必要避免使用某种药物，或者，与此相反，有助于确保对于严重ADR（如Stevens-Johnson综合征／中毒性表皮坏死松解症）高危患者不再使用某种药物。

准确的病史结合确证的青霉素皮试以及口服青霉素试验结果能够鉴别那些可以安全使用青霉素及其他β-内酰胺抗生素的患者。值得注意的是，恶心、呕吐、腹泻并非抗生素过敏性的表现，遇到记录有“青霉素过敏”的情况，医生应详细询问患者当时“过敏”的具体表现进而判断是否过敏。很多患者并不了解最初青霉素过敏的具体细节。由于历时已久，这些患者对青霉素产生过敏反应的风险很小。一项针对有早期或不确切青霉素过敏史的患者的研究显示，这些患者中青霉素皮试阳性的比例与没有青霉素过敏史的患者相似，同为1.7%。因此在理想状况下，所有因既往青霉素过敏史而不考虑使用β-内酰胺类抗生素的患者均应接受检测。尽管青霉素皮试与口服试验相结合是安全的，并有效消除了大多数患者产生对青霉素发生即刻过敏反应的风险，但由于缺乏现成的专业检测服务，上述策略依旧难以实施。因此不推荐病情不严重的社区获得性感染及病毒感染患者使用抗生素。对于可能需要频繁使用抗生素的高危患者及潜在合并症的患者，应当优先提供青霉素过敏测试专业服务。

报告青霉素过敏史的患者数目众多，因此将青霉素过敏管理纳入抗生素管理计划非常重要。临床医生所接诊的患者经常报告久远的青霉素过敏史，但这些过敏史从未经过验证，却长期影响了患者抗生素的选择。在医院环境中，有青霉素过敏史的患者住院时间延长，再次住院及感染多药耐药菌的风险均高于无青霉素过敏史的患者。

2017年1月，美国的联合委员会要求所有医院建立抗生素管理计划，旨在降低抗生素耐药的产生。美国感染病学会（IDSA）抗生素管理计划指南指出，青霉素过敏评估和检测可以帮助指导使用适当的一线抗生素治疗。住院患者及门诊患者青霉素测试计划也已经开始实施，以改进抗生素处方及抗生素选择的正确性。通过青霉素过敏测试手段对ADR病史进行全面系统评价，可以进一步促进今后对抗生素的适当使用。另外，应当采取及时有效的措施确保更新的青霉素过敏信息出现在所有EHR记录及药房记录中。

仔细评估患者的抗生素过敏史并结合青霉素过敏测试计划，将使得目前认为存在青霉素过敏的2500~3000万美国人中，仅有极少数人在需要使用青霉素或其他β-内酰胺类抗生素的情况下仍需避免这些药物的应用。

参考文献

1.国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会,青霉素皮肤试验专家共识.中华医学杂志.2017,97(40):3143-3146.

2. Trubiano JA, Adkinson NF, Phillips EJ. Penicillin Allergy Is Not Necessarily Forever. JAMA. 2017;318(1):82-83.

译者介绍

张静

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科，副教授

中国医师协会呼吸医师分会青年工作委员会委员

中华医学会呼吸分会青年委员

左依慧

复旦大学上海医学院

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