步步惊心！一个广泛耐药的超级细菌是如何在不当用药的过程中形成的？
推荐语
心脏移植患者术后3月开始出现「感冒」症状，当地诊所反复给予「头孢菌素」治疗近一月，入住武汉协和医院后的第三天，微生物室传来晴天霹雳：血培养示铜绿假单胞菌！那药敏结果如何？
经治疗，患者虽曾症状好转、体温下降，但病情很快再次反复、出现高热；入院第14天，主动脉造影结果显示主动脉夹层合并主动脉瘤形成！随后，肾功能衰竭、脑出血接连出现……患者昏迷脑疝形成时，家属放弃了治疗。
在一波三折、步步惊心的诊疗过程结束后，华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸内科的王小溶、周琼医生对此病例做了怎样的分析解读？本次事件又带来了哪些血的教训？
重生的曙光：心脏移植
这是一位42岁的男性患者，正当壮年之际，却因扩张型心肌病，心力衰竭，终日气喘吁吁，每日依靠利尿强心药物延续着自己奄奄一息的生命。武汉协和医院心脏外科的心脏移植术给了他重生的曙光。
2016年5月，患者怀着对未来无限的憧憬接受了原位心脏移植术，手术非常顺利，术后患者恢复良好，一改曾经一步一喘的窘境。患者及其家属满心的欢喜与感激，一颗救命的心给他们全家带来了久违的欢喜，重新扬起幸福的风帆起航驶向未来美好的生活。
噩梦的开始：发热
可惜好景不长，术后3月，患者受凉后开始发热伴鼻塞流涕，体温不高，最高时也不过37.8℃。当地诊所怀疑是普通感冒，给予头孢菌素一天一次（具体剂量不详）治疗，三天后患者体温恢复正常，停用头孢菌素。
停药4天后，患者再次出现发热，体温不超过38℃，当地诊所再次使用头孢菌素，一天一次，同时加用「吲哚美辛25mg一天两次」，仍有发热，且体温不断升高，最高39.6 ℃，伴明显寒颤，当地诊所继续给予头孢菌素一天一次，同时加用「地塞米松5mg静脉推注」，体温控制仍欠佳，患者遂赴武汉协和医院就诊，收住呼吸内科病房。
入院查体：T 37.8℃，R20次/分，HR104bpm，BP 120/71mmHg，无异常阳性体征 。入院检查：入院当天血常规示白细胞13.4 G/L，中性粒细胞比例90.4%，CRP 146mg/L，PCT正常；肝肾功能电解质正常，大小便常规正常，心肌酶谱、BNP等指标均正常；心脏彩超提示：心脏移植术后改变； 心电图：窦性心律，偶发房性早搏。肺部CT：左肺小结节（图1）。双肾B超未见异常。
既往史：患者3月前因扩张型心肌病在我院心外科行原位心脏移植术，术后一直口服他克莫司（2mg 9am，1.5mg 9pm），骁悉（0.5，bid）及强的松10mg qd 免疫抑制治疗；同时口服复方磺胺甲恶唑片2片，一周两次，周一/周四口服，预防感染。入院后行血培养后立即给予「美罗培南1g,q8h」加「莫西沙星0.4g qd」抗感染治疗。
图1. 肺部CT示左肺小结节
致命元凶：泛耐药铜绿假单胞菌败血症
入院后第16小时血培养预警，G阴性杆菌！看到这个结果，管床医生暗自庆幸：已经使用美罗培养！第三天微生物室传来晴天霹雳：血培养示铜绿假单胞菌，药敏结果提示该菌株仅对多黏菌素敏感，对其他所有抗生素：包括β-内酰胺，碳青霉烯，氨基糖苷类、喹诺酮类等全耐药！
此时，患者体温峰值上升至40.1℃，复查结果显示血常规：白细胞26.55 G/L，中性粒细胞百分比94.97%，CRP：162.00mg/l，PCT：33.04ng/ml，ESR>140mm/h。国内尚无多粘菌素，管床医生措手无策，紧急请示上级教授，调整抗生素为「头胞哌酮舒巴坦3.0g q6h+依替米星0.3g qd+环丙沙星0.4g q12h」三联抗感染，停用「他克莫司、骁悉」；加用丙种球蛋白（10g qd）支持治疗。
助君之力：微生物实验室
同时紧急启动微生物实验室检查：进行抗生素相互作用的协同实验，三天后微生物实验室结果反馈如下：头胞哌酮舒巴坦与环丙沙星两者为相加作用； 哌拉西林他唑巴坦与环丙沙星相加作用； 环丙沙星与美罗培南无相关作用，头胞哌酮舒巴坦与依替米星相加作用；哌拉西林他唑巴坦与依替米星无先关作用。检验结果提示目前抗感染方案可行，此时患者临床症状好转，体温下降。
入院后第8天，患者体温峰值降至38℃，炎症指标提示白细胞降至10.89 G/L，PCT降至1.22 mg/ml。管床医生和教授都深深的松了一口气：该患者有救了！
再次燃起希望之光：多粘菌素B
好景不长，患者出现病情反复，再次高热，体温升至40℃，血培养再次提示泛耐药铜绿假单胞菌，仅对多粘菌素敏感！全科紧急会诊，患者外购多粘菌素B，调整抗生素方案为「头孢哌酮舒巴坦3.0g q6h+环丙沙星0.4g q12h+多粘菌素B 87.5万单位 q12h」，患者体温逐渐降至正常，复查血常规示白细胞，CRP，PCT均降至正常。
当头棒喝：主动脉夹层主动瘤形成
9月9日（入院第14天），患者再次出现发热，体温37.8℃，行泌尿系B超时提示腹主动脉夹层可能，建议全主动脉造影，随后紧急行主动脉造影，结果显示主动脉夹层（Stanford A型）合并主动脉瘤形成（图2）！主动脉瘤夹层处考虑铜绿假单胞菌生物被膜形成，加用阿奇霉素（0.25g，po, qd）抗生物被膜治疗。
图2. 主动脉造影示主动脉夹层、主动脉瘤形成
雪上加霜：肾功能衰竭
9月12日（使用多粘菌素第10天）我们担心的多粘菌素肾损害噩梦出现：患者肾功能肌酐上升至250 /ml，尿素氮上升至13.2mmol/L，紧急将多粘菌素B减量至50万单位一天一次，3天后患者肾功能肌酐降至200 /ml，尿素氮降至10.3 mmol/L，并趋于稳定，患者生命体征病情尚平稳，体温仍在37~38℃之间波动。
致命一击：脑出血
9月23日（患者住院一月时）早8点，医生正在交接班，患者家属冲进值班室：医生，赶快赶快，患者刚上完厕所后右腿完全动不了！紧急行脑部CT检查提示脑出血（图3）！行脑血管造影未发现脑动脉瘤！患者病情进展迅速，4小时后患者昏迷脑疝形成，家属放弃治疗。
图3. 头颅CT示脑出血
血的教训：
避免抗生素滥用，延缓抗生素耐药！
心脏移植为晚期心脏病患者最有效的治疗，但由于接受心脏移植术的患者需长期应用免疫抑制剂，其免疫力降低，感染发生率增高，特别是耐药细菌的感染极大降低了移植成功率及受者存活时间。
为进一步分析该患者泛耐药铜绿假单胞菌来源，我们对该菌株和协和医院全院泛耐药铜绿假单胞菌进行菌株分析，发现该患者感染菌株为全新的ST型，且未在院内发现相同的菌株！
铜绿假单胞菌是一种非发酵的条件致病菌，广泛存在于水、空气、土壤及人的皮肤、呼吸道中，该患者在外院治疗过程中不规范使用头孢菌素近一月，可能是该菌株逐渐发展为广泛耐药的超级细菌的一个重要原因，值得我们重视。
作者介绍
周琼
博士生导师，教授，主任医师，中华医学会呼吸医师分会青年委员会委员，湖北省病理生理学会呼吸专业委员会副主任委员，湖北省医学会呼吸医师分会常务委员，武汉市防痨协会常务理事。
王小溶
华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸内科主治医师。医学博士，毕业于北京大学医学部。主要研究方向为呼吸系统感染性疾病及微生物耐药机制。主持一项国家自然科学基金青年基金项目项目，作为主要研究者参与多项国家级研究项目。