会跑的超级细菌MRSA：缘何敏感一线药物万古霉素治疗无效？
推荐语
社区获得性MRSA感染正逐步引起临床医生广泛关注，CA-MRSA是一种社区来源、毒性较强的「超级细菌」，由于它对多种抗菌素天然耐药，CA-MRSA可引起全身各处感染，其发病特点以皮肤软组织感染多见，累及肺部时多以化脓性肺炎为主要表现，多伴有感染性休克表现。
本例患者血液／痰液均培养出MRSA，根据药敏试验使用「敏感」万古霉素1周无效，临床医生怎样选择抗生素，达到有效血药浓度和MIC？在抗MRSA感染的同时，如何兼顾全身脏器支持、改善微循环，在危重症病人的治疗中都值得进行深入的分析和探讨。
病例／Case
患者刘阿姨，62岁，62kg，2017年6月30日入院。主诉：左膝关节疼痛伴胸痛、发热及呼吸困难1周。
现病史：
6天前，患者晨锻炼后出现左侧膝关节酸痛、肿胀，就近中医诊所行针灸及左膝火罐治疗。
次日出现胸痛，呈钝痛，阵发性发作，深呼吸后加重，以右侧胸痛为主。伴呼吸困难、自觉发热（体温未测），伴头昏、四肢乏力。无咯血，无腹痛、腹胀，不伴双下肢水肿。
外院（6.27）胸部CT提示双肺感染，先后予「阿奇霉素、头孢哌酮/舒巴坦」抗感染等治疗，患者胸痛、呼吸困难无缓解。
1天前来我院急诊，测血气分析提示低氧血症，予无创呼吸机辅助通气，「泰能」+「拜复乐」抗感染等治疗。
入院动脉血气分析：pH 7.48；PaO2 92.8mmHg；PaCO2 33.2mmHg；FiO2 60%；氧合指数 154；
患者仍发热，血压/氧合进行性下降，行气管插管+有创呼吸机通气转入RICU。
既往史：原发性高血压（II级，中危），口服ACEI类药物控制；否认肝炎、结核病史；否认药物/食物过敏史；否认吸烟、饮酒、疫水疫区接触史；否认近期外出旅游。
辅助检查
胸部CT（6月27日）提示双肺多发实变、斑片影、结节影。
查体：T：37.8℃，P：114次/分，R：21次/分，BP：84/46mmHg。
口插管接呼吸机辅助通气，镇静状态，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大。颈静脉无充盈。胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，双肺闻及湿啰音。心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块。肝脾肋下未触及。左下肢肿胀，以左侧膝关节以上为甚，局部皮肤温度稍高，四肢关节活动可。
辅助检查：
动脉血气分析：pH 7.48；PaO2 92.8mmHg；PaCO2 33.2mmHg；FiO2 60%
AST 71IU/L，肾功、电解质未见明显异常；
心肌蛋白：肌红蛋白1043ng/ml；CK-MB 3.55ng/ml；肌钙蛋白 0.11ng/L；ProBNP 1032 pg/ml；
输血前检查：乙肝表面抗体和乙肝核心抗体阳性，余为阴性；
呼吸道病毒和特殊病原体检测均为阴性、免疫全套阴性；
心脏彩超、下肢静脉彩超、左膝关节摄片未见明显异常。
？
诊断倾向
病史特点：
临床诊断标准（三项）及诊治思路（六步）[1]
社区发病 肺炎相关表现：
新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，伴或不伴浓痰／胸痛／呼吸困难／咯血，发热。
肺实变体征和（或）闻及湿性啰音。
外周白细胞>10x10^9/L或<4x10^9/L，伴或不伴细胞核左移。胸部影像学检查显示新出现的斑片状浸润影、叶/段实变影、磨玻璃影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。
诊断标准：
符合1、3及2中任何一项
除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等。
重症CAP诊断标准
符合下列1项主要标准或≥3项次要标准者可诊断为重症肺炎，需密切观察，积极救治，有条件时建议收住ICU治疗（IIA）
主要标准（符合1项）：
需要气管插管行机械通气治疗
脓毒症休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗
次要标准（符合3项）：
呼吸频率 ≥ 30次／分；
PaO2/FiO2 ≤ 250mmHg；
多肺叶浸润；
意识障碍和／或定向障碍；
血尿素氮 ≥ 20mg/dL；
收缩压＜90mmHg需要积极的液体复苏
初始经验性治疗抗生素选择
需入住ICU（推荐静脉给药）
入院诊断与治疗
诊断：
① 重症社区获得性肺炎
② 脓毒症休克
③ 血流感染？
④ 低蛋白血症
治疗：
① 有创呼吸机辅助通气
② 扩容：大量补液 + 血管活性药物（多巴胺+去甲肾上腺素）+ 乌司他丁改善微循环
③ 全身积极支持治疗
④ 初始抗生素选择：泰能+莫西沙星
⑤ 低分子肝素常规1支 预防性抗凝
病原学检查（入院第3天）
血培养：MRSA
病原学检查（入院第4天）
痰培养：MRSA
治疗策略调整
有创呼吸机支持呼吸
全身支持治疗
扩容+去甲肾维持血压+纠正微循环
莫西沙星（0.4g qd ivgtt）
万古霉素（1.0g q12h ivgtt）
入院后（D1-D10）临床指标转归
体温持续波动
影像学显著进展
7月3日：
7月10日：
？
发热持续、肺部病变加重，问题何在？如何解决？
再次鉴别诊断：
感染？非感染？
① 血药浓度？
② 痰液引流？药物选择？
③ 合并感染？迁徙病灶？
3 / but
左侧膝关节 髋关节CT
多学科MDT（呼吸科+骨科+放射科）：左侧膝关节软组织肿胀，关节囊及髌上囊积液，关节腔积脓？左侧股骨上段周围软组织肿胀，骨干周围软组织内见多个囊片状低密度影，考虑脓肿可能；
临床策略更改（D10）
反复纤支镜检查：改善气道引流；
骨科干预：予以局部脓肿切开引流，冲洗；
MDT会诊：万古霉素血药浓度：10.5ug/ml；更换为利奈唑胺 600mg q12h ivgtt
抗生素使用情况：
患者体温变化：
影像学仍持续变化：
病原学新发现：
体温出现波动，最高39℃；
白细胞23.48*10^9/L, 降钙素原0.61ng/ml；
痰培养提示鲍曼不动杆菌；
[2]
？
左侧胸腔病变为肺大泡？气胸？如何处理？药物是否需要调整？
调整抗菌药物治疗：
局部气胸引流
行左侧胸腔穿刺共两次，共抽出气体约2000ml；
患者呼吸困难缓解；
患者体温高峰逐渐下移；
复查血常规：白细胞9.79*10^9/L；降钙素原0.18ng/ml；血培养阴性
疾病转归
7月27日胸部CT
7月27日成功拔除气切插管；口服利奈唑胺序贯治疗；
8月1日好转出院，转回中心医院继续康复治疗；
出院诊断
CA-MRSA左下肢蜂窝织炎，化脓性肌炎，化脓性关节炎；重症CA-MRSA肺炎（血源播散性）；医院获得性鲍曼不动杆菌肺炎；脓毒血症休克；低蛋白血症；中度贫血。
CA-MRSA
[3]
CA-MRSA 定义：[4] [5]
我国 CA-MRSA：[6] [7] [8] [9]
我国CA-MRSA肺炎仅仅见于儿童及青少年的少量病例报道；
2009~2010年进行的中国成人社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性监测未发现CA-MRSA
CA-MRSA 临床表现：
CA-MRSA可产生杀白细胞毒素（pvl），a-溶血素、β-溶血素、剥脱毒素A、剥脱毒素B；
疖病是CA-MRSA感染最常见的临床综合征，其次是脓肿或蜂窝组织炎，疱疹性皮炎和脓疱疮较少见。
CA-MRSA 坏死性肺炎：
高热、咯血、低血压；
白细胞减少，血培养阳性；
多小叶肺浸润可伴有空洞形成，出现弥漫性肺出血；
感染性休克和急性呼吸窘迫综合征，甚至死亡。
抗生素治疗： [10]
病例小结
CA-MRSA离我们不遥远，有坏死空洞性肺浸润的患者，合并皮肤软组织感染，需考虑CA-MRSA可能性；
危重病例疑难比例不低；
疑难病例界定相对而言；
循规蹈矩诊治着实必要；
多学科协作诊治至关重要；
重症疑难患者救治诚惶诚恐。
参考文献 （可上下滑动浏览）
[1] 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版) 中华结核和呼吸杂志.2016,39(4):241-242.
[2] 中华结核和呼吸杂志.2018.41(4):255-280.
[3] Scaglione F et al. Rational of antibiotics anti-MRSA in pneumonia. 2014.
[4] Pharmacotherapy, 2005,23(1):74-85.
[5] J Hospi Infect, 2007, 67(2): 109-1113.
[6] Chen J, Luo Y, Zhang S, et al. Int J Infect Dis, 2014, 26: 17-21.
[7] Qu T, Feng Y, Jiang Y, et al.PLoS One, 2014, 9(2): e89235.
[8] 包婺平, 郭海英, 陈宇清, et al.中国呼吸与危重监护杂志, 2013, 12(1): 89-91.
[9] 王辉, 刘亚丽, 陈民钧, et al.中华结核和呼吸杂志, 2012, 35(2): 113-119.
[10] Crit Care Med 2010.
作者介绍
周剑平
医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科；国家呼吸系统疾病临床医学研究中心瑞金分中心学术秘书；中国哮喘联盟网站防治常识编委；中国控烟协会第五届全国理事等。
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