直播精华｜患者双肺实变此消彼长，最终追问出了啥病因？为何病理提示炎症性改变、数次更换抗生素治疗难见效？

编前语

45岁女教师反复发热、双肺实变，原因何在？感染？数次更换抗生素治疗后，临床症状仍然存在，实变影像仍此消彼长！非感染？肺泡灌洗、经皮穿刺病理结果回报却是慢性炎症性改变。专家强调在经验性治疗的同时必须注重问诊及患者心理状态又是为什么？

第一次入院：反复发热，咳嗽3月余……

45岁女性，教师，2011年3月29日首次入院。

主诉：反复发热，咳嗽3月余。

现病史：患者3个月前无明显诱因出现发热，体温最高39.5℃，不伴畏寒寒战，偶有咳嗽咳痰，多为白色粘液痰，偶有血丝及少量脓绿痰，伴盗汗、乏力、气短，无胸痛。40天前就诊于当地医院，予以头孢拉定3天，体温38℃左右；帕珠沙星4天，体温39℃左右；莫西沙星静点14天及红霉素口服6天，体温在36℃～37℃之间；静滴阿奇霉素5天，体温37.5℃左右；头孢哌酮/他唑巴坦+红霉素12天，体温在37℃～37.7℃之间；莫西沙星口服4天，体温在37℃～38.4℃之间；为求进一步治疗，入我科。病来精神状态可，偶有头晕头痛、乏力，左膝关节偶于受凉后疼痛，偶有上腹部疼痛不适，无心慌，无胸痛，饮食差，睡眠尚可，尿便正常，近期体重未见明显变化。

既往史：1995年因支气管扩张症行左肺下叶切除术；1996年诊断为浅表性胃炎，胃肠功能紊乱；2010年患子宫腺肌症；2011年诊断为萎缩性鼻炎、干燥性鼻咽炎。

个人史：无吸烟饮酒史，否认禽类或宠物饲养史。

婚育史及月经史：24岁结婚，G1P1，儿子顺产，丈夫及子均体健。月经初潮13岁，5～7天/32天，LMP 2011-1-2，周期规则，经量中等，色正常，有痛经。

家族史：否认家族遗传病或传染病史。

查体：T：37.5℃ P：78次/分  R：20次/分 BP：120/80mmHg，口唇无发绀，神清语明，双肺听诊呼吸音清，未闻及干湿啰音。双下肢无浮肿。

辅助检查（入院前）：

2011年2月18日 胸部CT：

2011年3月13日 胸部CT：

常规检查（入院期间）：

血常规（未吸氧）：WBC 7.9×10^9/L，S 72%，HB 98g/L，PLT 342×10^9/L

血气分析（未吸氧）（入院前）：PH：7.33，PaO2 93mmHg，PaCO2 41mmHg。

肝肾功能、血糖均正常。

感染相关检查：

支原体抗体、病毒抗体、军团菌抗体、1、3-β-D葡聚糖均阴性；痰查结核菌阴性（连三次）。

风湿抗体系列阴性，ANCA阴性；

结明试验：弱+； 支原体抗体 1:80+；

病毒抗体系列、军团菌抗体均阴性；

1、3-β-D葡聚糖：阴性；

痰查结核菌阴性（连三次）、PPD阴性；

风湿三项：CRP 203 mg/l（0-5），总IgE 18.33，ASO <25, RF<20；

ANCA 阴性；

T细胞亚群：CD4 746个/ul(410-1590);CD8 586个/ul(190-1140);CD3 1525个/ul(690-2540)；

心脏彩超：主动脉瓣退行性变，静息状态下左室收缩功能正常。

腹部超声：肝内胆管钙化或结石。

初步诊断

1、肺炎（特殊病原菌感染？）

2、COP？

3、支气管扩张 左肺下叶切除术后

4、萎缩性鼻炎、干燥性鼻咽炎

治疗（2011.3.29～2011.4.27）

静脉应用 头孢米诺 18天，莫西沙星 12天

美卓乐 16mg 日一次口服，10天

对症支持治疗

体温（2011.3.29～2011.4.27）（第一次入院）：

患者本次住院期间拒绝病原学及病理相关有创操作检查，体温基本平稳3周后，患者要求出院。

赵洪文教授总结 

PCCM学员的分析从感染和非感染两方面考虑，临床思路正确，但患者应用莫西沙星14天，效果不理想，病变有轻有重，应注意考虑以下问题：

（1）如果是感染性炎症，抗菌治疗应用相对规律，若为同一病原菌所致，不可能在用药的同时，一侧好转而另一侧加重，病变此消彼长，用常见的肺炎病原体如肺炎链球菌、支原体等不好解释。另外，患者病变部位为低垂部位，在抗感染同时，效果好坏不一，因此需要注意吸入性因素导致的感染，比如反复醉酒后误吸，若是老年人，还要注意胃食管反流性疾病、吞咽功能异常等所致吸入性肺炎。肺炎反复发生，有吸收有增加，吸入肺炎是最常见的。

（2）该患者规律抗感染治疗效果不佳，而且喹诺酮类、大环内酯类、头孢菌素类均已应用，影像吸收不明显，也应注意非感染性疾病，如COP、血管炎。入院后，我们实际上还是继续按照CAP治疗的，规律应用头孢米诺，莫西沙星和甲强龙。莫西沙星应用两天后复查影像，病变开始吸收，后期莫西沙星用到12天时（激素应用10天），影像上病变吸收明显，尤其是右侧病变。很可能是激素的效果，因此，该患者非感染性疾病的可能性很大。

第二次入院（2011-8-5）：持续发热1个月，抗感染治疗无效……

病史（第二次入院）：

出院后5个月内，患者美卓乐减量的过程中，间断出现劳累后发热，自服扑热息痛后好转，症状相对逍遥。此后持续发热1个月，体温最高38.5℃，抗感染（西普乐+复达欣15天）治疗无效，再次入院。

体格检查（第二次入院）：

T：36.4℃ P：80次/分  R：20次/分 BP：130/85mmHg，双肺听诊呼吸音清。

第二次住院期间 完善化验检查结果：

肺通气+弥散功能测定：FVC/预：70%，DLCO/预：70%，

结论：轻度限制性通气功能障碍，轻度弥散功能障碍。

化验结果：

血常规：WBC 9.6×10^9/L，S 74%，HB 84g/L，PLT 319×10^9/L

血气：PH：7.41，PaO2 104.9mmHg，PaCO2 39.3mmHg

CRP 6.0 mg/l（0-5）

支原体抗体、病毒抗体、军团菌抗体、1、3-β-D葡聚糖均阴性；

痰查结核菌阴性（连3次）

肿瘤标志物（-）

风湿三项、补体 C3、C4、CTDII、CTDIII、ANCA、免疫球蛋白均正常

拟诊

社区获得性肺炎？

治疗

静脉应用 哌拉西林/他唑巴坦11天，暂停激素。

于8月16日复查胸部CT提示，双肺渗出影有所吸收，左肺可见小叶间隔增厚。

黎庶教授解读 

从影像来看，患者左肺病变范围有所增大，密度也有所增加，但密度不均匀，内可见多个小透光影，出现小叶间隔增厚的改变，与常见的炎症反应不同。右肺病变范围和密度交前无明显改变。从7月18日到8月2日，病变是有进展的，但是从8月2日到8月16日，这个变化没有明显进展。而且激素使用后未阻止病情再次进展，抗炎效果也不理想，感觉是个特殊疾病，例如特殊感染（如结核、真菌）或非感染性疾病（如COP、淋巴瘤）。 

王秋月教授解读 

从患者的表现和抗感染治疗反应来看，倾向于非感染性疾病，由于病变此消彼长，不除外COP可能。 COP在临床表现上没有特异性，可以表现为持续性或间歇性发热，伴随一些呼吸道症状，但在影像学上具有「三多三少」的特点。

「三多」是指：第一影像部位多发性，双肺都有；第二多形性，它可以是斑片影、磨玻璃影、结节影，甚至后期还出现纤维化，表现为团块影，有时和肿瘤很难鉴别；第三多变性，表现为影像游走，像刚才说的此消彼长，一侧吸收了，可能在另一侧同一时间又出现了新的病灶，而且抗感染是无效的。

「三少」是指：第一少空洞，这样的病人一般病史都很长，如果是结核或真菌感染，可以出现空洞改变，但COP不出现空洞；第二少胸水，COP很少有胸腔积液，该患者病程长，如果是结核感染，在靠近胸膜的地方可能有胸腔积液；第三少蜂窝，COP属于肺间质性疾病，在后期可能会有纤维化，可以有网格影，但很少出现蜂窝影。

此外，COP还有一特点是复发性，一般COP治疗疗程长，激素治疗剂量或者疗程不够就容易复发。一般来说，COP治疗激素用量为0.5mg～0.75mg/kg，该患者使用激素治疗过程中刚开始病情的确有好转，后期体温又再次升高，但仍不能排除COP的可能，因为应用的激素剂量是不够的，另外COP治疗疗程为6～12个月，这个病人疗程也不够，因此虽然应用激素治疗后病变反复仍不能除外COP，但要确诊COP需要排除其它的因素，这就需要借助活检取病理。

除了COP，刚才提到的肺癌和肺部淋巴瘤我不太考虑，因为这个病人病变不局限在一个部位，肺癌是在一个部位随着时间推移不断地扩大，是一种增殖性病变，而此病人病变此消彼长用肺癌不好解释；而淋巴瘤可以有间歇发热、贫血，影像学可以多种多样，激素治疗短期内也可以有些效果，但淋巴瘤也是在原有病变基础上呈现缓慢进展，而此病人的病变有时还会吸收，因此用淋巴瘤也不太好解释，也需要病理结果去排除。

修订诊断

非感染性疾病：COP？淋巴瘤？细支气管肺泡癌？其他

下一步诊疗计划

建议进一步完善纤支镜下肺泡灌洗检查，经皮肺穿刺活检。

纤支镜结果：

肺泡灌洗液结果：

经皮肺活检（100 x）：

经皮肺活检（200 x）：

结论：淋巴细胞聚集，呈结节样改变，肺组织内见空泡样改变。

李庆昌教授解读 

从经皮肺活检的图像上来看，这是一个炎性病变，肺泡间隔有增厚，有淋巴细胞的聚集、肺泡上皮的增生，肺泡上皮的增生可以在炎症刺激下出现，此外，在肺泡间隔里有一些空亮的细胞，因此，总体看是炎症。从肺泡灌洗液上来看，巨噬细胞是85%，结合组织学图像上的肺泡间隔内大量的空亮细胞，这些细胞往往是巨噬细胞吞噬了一些东西之后形成的，来源于巨噬细胞的可能性比较大，所以我们要关注一下这些空亮的细胞是什么，其他的表现大多是慢性炎症的表现。

第二次住院过程中，考虑到患者双肺实变位置的特殊性，详细询问患者是否存在吸入及误吸因素，如是否存在呕吐误吸入胃内容物以及其他刺激性液体和挥发性物质等误吸的病史以及是否存在腹胀、反酸烧心嗳气等慢性消化道疾病症状。患者否认误吸病史，但存在轻微腹胀，建议完善相关检查。

进一步完善24小时胃酸监测：

 DeMeester 得分： 15.47 （14.72是上限 95.0正常百分点）

结论：符合胃食管反流性疾病。

修订诊断

胃食管反流病

治疗

对症给予抑酸、胃肠动力药

泮托拉唑钠  40mg 日一次口服；

盐酸伊托必利 50mg 日三次口服。

患者对症治疗胃食管反流病后，腹胀缓解，体温下降至37℃以下。

但拒绝复查肺CT，要求出院观察。

?

截止目前，胃食管反流病是否能够解释患者反复发热以及双肺实变的影像学改变呢？是否需要考虑其它因素？

赵亚滨教授解读 

患者机体条件尚可，40岁，免疫背景正常，但非常焦虑，十分关注自身症状，但自诉进食和消化功能均正常，且入院期间反复追问病史的条件下患者均否认明显的消化道症状。尽管胃酸监测检查结果提示了胃食管反流病的存在，但是单纯的胃食管反流性疾病是否能引起非常严重的肺脏损伤仍然值得进一步观察。由于胃食管反流病需要长达2个月左右的治疗，因此我们还有观察的时间，同时我们也告知患者出院时注意饭后直立位，睡前3个小时内禁食，睡眠时尽量保持30度左右的倾斜位以减少夜间的误吸，以减少患者疾病反复发作。

代冰教授 

患者长期发热，单纯用胃食管反流解释患者的情况略有牵强，虽然胃食管反流确实可以引起坠积部位的炎症表现，胃食管反流有隐形和显性两种表现形式，而患者作为年轻女性，反复追问下无明确的反流症状，因此为隐性胃食管反流和误吸，需要考虑患者是否存在吞咽功能和咽喉部疾病来解释患者的胃食管反流。

孔德磊教授解读 

应该注意是否存在睡眠呼吸障碍，因为阻塞性睡眠呼吸暂停和胃食管反流存在相关性，临床中，一部分睡眠呼吸暂停的患者合并有胃食管反流，且这种反流和患者的体位相关。一般情况下平卧位时右侧误吸多见，除非患者睡眠中一直以左侧卧位为主。因此单用胃食管反流无法解释影像学变化。

第三次入院（2011-12-14）：30余天后再次反复出现发热

2011年10月末，出院30余天后再次反复出现发热，体温最高38.5℃；症状与前期相似，自行服用地塞米松片10余天，静脉应用莫西沙星10天，体温波动于37℃～38℃入院。

体格检查：

T：37.7℃， P：106次/分，  R：20次/分， BP：168/106mmHg。自主体位，口唇无发绀，满月脸，面部略潮红。双肺听诊呼吸音清，未闻及干湿啰音。杵壮指（趾）阴性。

 ？

详细询问病史

发热前1天，睡前平卧位经鼻滴入20支薄荷脑滴鼻液（每支5ml，常规用量为1-2滴/次），隔天再次应用等量药物。

该药溶剂为液状石蜡。

患者有鼻后滴流症状。

结合大剂量薄荷滴脑液吸入的特殊病史，考虑不除外类脂质性肺炎的可能，但该诊断需再次取新鲜肺组织进行苏丹III，锇酸，或油红O染色。但患者拒绝经皮穿刺取活检检查，只能通过翻看此前的病理结果印证这一推断……

经皮肺活检（HE X 400）：

肺泡灌洗液：

确诊

外源性类脂质性肺炎，合并肺炎？

治疗

预防为主，避免外源性脂质物质的持续吸入 ；对症支持治疗：抗感染等；全身系统性糖皮质激素：美卓乐20mg日一次口服。

经上述治疗两周后，患者咳嗽咳痰症状明显减轻，体温逐渐趋于平稳并降至37℃以下。

2015年3月，患者于呼吸门诊复查肺CT：

李庆昌教授（病理科）解读 

患者病理切片提示大量空泡样改变，结合患者病史，不难猜出是由于肺泡巨噬细胞吞噬脂质物质形成。而如若进一步证明巨噬细胞吞噬脂质物质，那么需对新鲜组织进行苏丹III，锇酸，油红O染色。在临床中，肺泡巨噬细胞吞噬脂质物质来源主要分为两类，即内源性和外源性。其中内源性主要为慢性炎症改变，细胞代谢产生脂类物质。而外源性需结合患者病史。

黎庶教授（影像科）解读 

针对脂质性肺炎，在没有病理的情况下而又高度怀疑时，可以通过胸部MRI来诊断，因为脂肪组织在T1表现为高信号，而通过脂肪信号抑制序列可将其抑制，因此可通过MRI改变来诊断。

王秋月教授解读 

患者早期体温较高，CRP也较高，且应用抗生素治疗体温有所下降，因此合并细菌感染不能除外。且患者在大剂量应用滴鼻液冲洗鼻腔时，鼻腔、口咽部细菌吸入不能避免，但可能并非每次发病时均合并细菌感染。

赵洪文教授解读 

针对患者的诊断，不能除外合并细菌性肺炎。化学性肺炎可引起发热，但早期患者体温高达39℃及以上，单纯抗生素治疗有时有效，用单纯化学系肺炎难以解释，但是后期微热可考虑为化学性反应。患者大剂量应用滴鼻液，因此鼻腔内定植菌吸入不能除外，可考虑应用抗生素治疗。但是在患者的整个病程中，并不是每个阶段患者均存在合并细菌性肺炎。

王玮教授解读 

患者的表现没有特异性，能够给我们提供的线索除了详细的病史外，就是影像学变化，该患者的影像学特点有以下方面，值得我们思考：

第一，从患者数次的影像学改变我们不难发现，患者肺部实变影主要发生在双肺的坠积部位，因此需要关注有无吸入因素。例如经常酗酒、胃食管反流、脑梗患者的进食水呛咳等。在临床工作中我们需要反复、仔细询问患者这些可能的相关因素。

第二，患者影像学改变呈现出此消彼长。一般病原菌感染很难在应用抗感染治疗后出现一侧肺叶完全吸收，而另一侧病变加重，因此我们需要考虑是否存在某些诱因可以导致患者肺部影像学出现反复，例如反复接触过敏原。

在本例患者中，我们通过反复沟通最终找到了反复吸入的原因。另外，在该患者的治疗过程中，存在一些遗憾，即患者在整个治疗过程中一直使用抗生素，虽然由于患者焦虑，强烈要求医生应用抗生素，我们也应该关注病人而不是单纯关注疾病，但在经过分析不考虑细菌性肺炎的情况下依旧应用抗生素显然是不恰当的，应该加强与患者的沟通，减少抗生素的不必要应用。

作者介绍

李文扬

医学博士，主治医师，讲师。PCCM专科培训学员（第一年）。中国哮喘联盟编委，中国医师协会睡眠专业青年委员会委员，Thorax中文版编委。曾参与国家级课题数项，作为第一作者发表科研论文7篇，其中SCI收录5篇。撰写国外论著2篇。2015年-2016年曾在加拿大拉瓦尔大学（魁北克）研修一年。

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