侯刚：诊断性支气管镜技术在肺部感染中的应用 | CACP 2019

我们在临床过程中常常应用诊断性支气管镜技术进行标本的取材，在是否需要经支气管镜取材、如何取材以及样本的后处理策略等方面也有许多问题回答。

一、为什么在处理肺部感染时需要诊断性支气管镜技术？

• 非感染性疾病的鉴别诊断很重要，有时影像学上的渗出性或浸润性影像不一定是感染性疾病，这些疾病需要诊断性支气管镜技术获取组织病理学诊断。

• 临床上无创性技术获取的样本如鼻/口咽拭子，痰，呼出气凝结物等，可用来大多数感染性疾病的诊断，但面对无创性技术不能够进行确定诊断或无创性技术不可获得标本的重症患者时，我们要在保障安全的情况下及早进行有创式、侵入式的检查，以补充无创性技术获得标本诊断效能的不足。

• 如果不同性质病灶同时存在，而肺部感染或某一病原体感染难以用一元论解释时，也需要考虑诊断性支气管镜技术取材。

下面我们来看一个病例 

男性，52岁，以「呼吸困难20天」为主诉来诊。HIV(+)，CD4+T淋巴细胞：81个/ul。

影像显示双肺弥漫磨玻璃影（02-24），考虑耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）可能大，应用磺胺治疗后出现影像学吸收（03-16），启动HAART治疗，但患者再次出现高热、呼吸困难、肺部影像学快速进展（04-04）……当时考虑不除外院内获得性肺炎，应用了多种广谱抗生素。

在会诊这个病人之后，我们觉得首先要明确这些进展性病变的性质，是不是感染？我们就进行了TBLB活检：

病理显示肺实质内见纤维组织增生，六胺银染色为阳性，耶氏肺孢子菌感染存在，结合患者应用磺胺治疗有效，而在HAART治疗后短期内肺内浸润病灶进展，与病初PJP病变位置较一致，故认为是免疫重建炎症反应综合症。所以撤离广谱抗生素之，继续应用磺胺，加用糖皮质激素，患者病情好转，影像几乎完全吸收（05-10）。

可见及时通过诊断性支气管镜技术进行干预，能够使我们快速获得诊断而转向目标治疗。

二、诊断性支气管镜检查能给我们带来什么？

侵入性检查的优势在于，我们能更接近影像学定位的病变区域获得标本，相对于无创检查，能拿到组织病理学证据，但是侵入性检查所带来的风险也不容忽视。

三、如何实施常用的诊断性支气管镜技术？

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刷检/保护毛刷

我们如果在视野可及范围内病变刷检，要尽量避免切割病变。很多操作者习惯于握着刷子的杆部来移动，其实应该操作者固定毛刷前端于目标病变位置，由助手轻轻地拉动毛刷，这样能够减少切割的情况。

关于保护性毛刷，注意记住最基本的这两点：刷检前，毛刷最后出保护鞘管，刷检结束，毛刷最先回保护鞘管。

另外，采样前尽量不作吸引，以保证采样足够；不要在采样部位追加麻药（如2%的利多卡因），因为其可能抑制某些细菌生长；保护性毛刷刷检肺外周病变时，要注意确认刷头位置，与胸膜的距离，减少出血及气胸的风险。

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支气管肺泡灌洗

支气管肺泡灌洗是大家平时经常使用的技术，但我们需要注意几个问题，例如「灌洗的量」，有研究显示，50ml灌洗2次所获得的BALF回收量虽然多于20ml灌洗5次，但所获得细胞总量基本一致。

具体来讲过程，将支气管镜楔入肺段或亚段支气管，每次灌入25～50ml，总量100～250ml，负压吸引压力约为25～100mmHg，要防止负压过大过猛，慢性气道疾病患者由于小气道容易陷闭，负压吸引压力建议设置在25mmHg。

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可视病变活检

很多真菌、结核是非常容易侵袭支气管壁，在支气管镜检查时，可发现腔内病变，现在推荐的是可弯曲活检钳活检5次，或冷冻活检3次。

这是我们之前报告的一个病例。两周之内，患者的影像学在经验性的社区获得性肺炎抗感染治疗的情况下，依然快速进展（A,B）。

我们就考虑是不是有支气管管壁的受累？在镜下发现左主支气管末端存在支气管纵隔瘘并伴有坏死组织及粘液栓，冷冻活检将坏死组织清除并送检，诊断毛霉菌感染，因患者经济条件所限，给予两性霉素B的治疗，患者病情好转，支气管纵隔瘘瘘口闭合。可见支气管镜检查对真菌累及支气管的快速诊断很有价值。

但要注意一点，冷冻活检对粘液栓的取材较可弯曲活检钳更有效、组织活检取材更大，但是要注意出血的风险，操作过程中要关注冷冻的时间及深度（尤其是怀疑毛霉菌或曲霉菌等感染）。

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不可视病变活检

（TBLB或TBNA+/-引导技术）

我们经常用的就是透支气管壁肺活检（TBLB）

操作要点包括熟读胸部CT，将病变定位准确，遇到肺弥漫性病变时，我们不需要导引技术，只需要将活检钳穿过支配靶肺肺区的支气管远端进行活检。

会出现两种情况，一种是感受到了活检钳穿过支气管壁的「突破感」或落空感，有了落空感之后，只要张开活检钳轻轻做回拉动作，就可以确认已经穿出了支气管壁，嘱患者呼气屏气，向前推进活检钳1～2cm，夹闭活检钳活检。

但如果没有很明确的落空感怎么办？不要担心，活检钳送入到足够远的时候，只要张开活检钳向前推进，也能够获取到肺泡组织（如上图）。夹闭活检钳的时候，需确认患者是否有胸膜疼痛。

视频为确认活检钳穿出支气管壁及活检，感受到落空感后，嘱助手张开活检钳，此时患者深吸气，会感受到活检钳随吸气向下移动，进一步证实穿过支气管壁；然后向前推送活检钳活检。

诊断性支气管镜取材定位技术简述：

这几年，定位技术在临床应用的越来越多，应用导引技术可明显提高诊断的阳性率。单一导引设备的诊断率约为70%，联合多种导引设备的诊断率高于单一导引设备，活检时X线定位再确认是影响一些导引技术引导活检诊断率的因素之一。

以径向支气管内超声为例看定位技术

第一位患者双肺上叶都有高密度小结节影，那右上叶结节能不能考虑是结核？

我们应用超声小探头取材后发现是高分化腺癌：

第二位患者是体检时发现左上叶有增殖性的病灶：同样应用超声小探头引导活检证实为肺结核。

同样，我们也是进行了小探头的一个检测，发现这是非常典型的结核病灶。

这种导引技术的影响因素是什么？系统性综述告诉我们：第一个就是病灶的大小，第二个就是探头与病灶的位置关系，还有取材时是否有X线定位，另外，在一些比较小的病灶中，快速现场评价（ROSE）也有一定的帮助。

一些单位可能并不都具备电磁导航等高端的导航设备，那么如果条件建议开展径向支气管内超声（超声小探头），而在无X线透视，或无导引鞘可供选择的中心可尝试开展测距法径向超声引导活检。

流程可以参考：1、固定支气管镜和靶支气管管口位置关系，采集图像，用于后续比对支气管镜位置未改变；2、超声小探头确认病变位置及长度，在支气管镜工作孔道水平对超声小探头导线标记；3、比对标记位置在活检钳上标记；4、保持超声小探头扫描病灶时较一致的条件（支气管镜前端位置，呼吸深度）进行活检。

我们早期做的一个研究：通过阅读胸部CT小探头扫描的靶支气管，可见病灶探及率为92.3%，多数的病灶是可以找得到的。而且在恶性疾病中，诊断率能达到71.1%；良性疾病诊断率仅33.3%。这意味着硬件条件差一些，依然有机会为很多患者解决诊断问题。

透支气管壁针吸活检（TBNA）

操作要点：熟读胸部CT，穿刺点定位准确。我记得在最初学习这项技术时，就是将王国本老师做的镜下和CT的对照图不断与患者的CT和镜下进行比对，大家可以把王国本老师的王氏定位对照图片拷到手机里，遇到病例时比对学习，在这样反复认证的过程中，就会记得很熟了。

要会预判穿刺病变的性质和临近组织损伤风险，穿刺活检过程中「快进慢出」活检针，单次活检过程中的多角度穿刺；关于穿刺次数欧美指南推荐：常规TBNA 4次；EBUS-TBNA3次。有时针吸活检物为淡黄色液性，这时如何处理呢？停止穿刺，观察负压注射器内液体量，如考虑为支气管/纵隔囊肿，建议手术，因为活检针吸引囊液后，囊肿可短暂变小，但易复发；如考虑感染所致，吸引物送培养等检测；要注意要避免二次进针，减低急性纵隔炎风险。

四、不同样本和检测方法的诊断效能及影响因素

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一种样本如总量有限，优先送何种检测？

从图上看，支气管肺泡灌洗液在分别进行PCR、GM试验和培养来诊断侵袭性肺曲霉菌病，从灵敏度来看，PCR是最高的，优于了我们传统的培养。但我们也可以从图看到，三者的联合检测的诊断效能最高，如果都是三者阴性的话，那么它的阴性预测值很高，百分之九十九十都能除外。三者存在互补，如采集样本有限，我们优先采用什么方法或哪两种方法组合诊断效能更好，需要在未来回答。

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一项检测技术优先在什么样本中使用？

这是我们去年做的关于GeneXpert在气管支气管结核中诊断应用的研究，当时我们选择的检测的是刷检和活检组织的样本。新加坡的Pyng Lee教授在述评中提出了一个问题：我们仅回答了刷检和活检，但肺泡灌洗液是不是同样具有相同的效果？因为如果有相同的效能，第一，支气管肺泡灌洗能减少患者的创伤。第二，对瘢痕狭窄性病变，并不是每一个支气管镜的操纵者都能够获得足够的活检组织。所以，一种技术在哪种样本中使用获得诊断效能最高，同样需要回答，这可能减少患者检查的次数和操作带来的医源性风险。

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如何综合评估支气管镜获取标本与无创获取标本检测？

从我国学者的研究中可以看到，传统的涂片检测、BALF的GeneXpert检测同样具有互补性，这两者的联合早期诊断肺结核的准确率最好。所以，无创性标本的检测依然要重视，不能全部依赖于支气管镜获取的标本。

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联合检测存不存在天花板效应及性价比考量？

我们临床工作中看到一些病人应用「传统的方法获得了诊断、mNGS也获得了诊断」的情况，我们是不是选择平行检测？还是说根据患者的病情可以做一个先后检测的考量？

我们再看一个病例 

患者男性，37岁，既往体健。入院前1个半月无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰为白色粘痰，偶有黄色粘痰，伴活动后呼吸困难，咳嗽后前胸后背痛，偶有发热，体温最高38.2℃。曾于外院肺CT提示右肺下叶炎性病变，按照社区获得性肺炎予患者莫西沙星及哌拉西林/他唑巴坦钠静滴治疗，未见明显好转。

患者入院前1天复查肺CT提示：右肺下叶团片影，炎性病变可能大，病灶较前无明显变化。我们考虑不除外真菌性肺炎或特殊病原体感染的可能，入院第二天就安排了支气管镜检查，进行TBLB。活检组织送检，做了HE染色和六铵银染色后，病理科很快就给我们报了隐球菌感染性肺炎。我们同时也送了一个二代测序，二代测序报的是新生隐球菌，两者都是正确的。

考虑到目前一些分子生物学检测的价格依然昂贵，对一些患者来说经济负担较重，而且结果判读在一些情况下较为复杂，技术也有局限性；这样的技术需要更多的研究来回答——在什么样的患者推荐优先使用，优先送何种样本的检测？以及如何与传统方法进行组合或二者检测顺序？

五、基于影像和临床特征选择诊断性支气管镜技术

这些技术怎么开展？并不是说我们会这些技术，我们对每一个病人都要去进行灌洗、刷检、活检等等，我们应该是基于患者的影像和临床特征来选择这些技术。

比如，左图的胸部CT主要以肺泡的渗出改变为主，可以选择支气管肺泡灌洗，根据我们鉴别诊断的情况，联合或者不做TBLB都可以，即使选择TBLB也不需要导引技术，因为病变比较均匀一致。

中图，我们可以看到是以支气管周围炎为主，左上叶局限性膨胀不良，不除外支气管管腔内阻塞，可能需要做冲洗，支气管内刷检、活检。

对于右图，外周的孤立性病灶，我们可能需要抵近它之后进行活检，然后再进行灌洗，可能需要选择导引技术使活检更改为准确。由此可见，需要结合患者的影像学特点来细化技术选择。

我们再看另一个病例 

男患，64岁，2018.1.31入院，主诉「发热伴呼吸困难10天」，基础疾病：糖尿病未控制，胸片：双肺弥漫性透过度减低，血气分析示：I型呼吸衰竭。

急诊诊断：重症肺炎（病毒性肺炎可能性大），予气管插管机械通气治疗。转入我科ICU时，我们查体发现：双上肺呼吸音消失，这用病毒性肺炎很难解释，尽管当时是流感高发的季节。我们立刻进行了支气管镜检查，镜下见双上叶支气管内大量的脓苔和坏死物阻塞支气管管腔，活检病理示曲霉菌。

所以，当肺部感染患者的体征与影像、初步诊断不符，或经验性治疗反应差时，应及时行支气管镜检查，寻求病原学诊断。

六、关注并发症预判及处理原则

风险预判和充分知情同意

气胸：注意识别靶肺区胸膜粘连，必要时X线透视下确认活检钳位置。这例患者给我们的教训是术前未关注靶肺区胸膜的轻微粘连，患者在TBLB后出现气胸，气胸后胸片也证实胸膜粘连。TBLB后应用经胸壁超声检查靶肺是否存在气胸也是可选择的手段之一。一旦出现气胸，结合患者的临床稳定性，气胸的类型，气胸量按标准流程处理。

出血：支气管镜检查前判断患者凝血功能，病变血供情况，评估潜在病原体对血管的侵袭性，如毛霉菌、曲霉菌；认真学习我国《支气管镜诊疗操作相关大出血的预防和救治专家共识》，并日常演练大咯血的处理。

低氧：术前充分改善氧合，术中密切监测。所有操作要快、准、稳，操作时间越短，并发症风险越低。最后，要教育和指导患者认识/识别常见并发症的症状，有利于患者的自我监测，医患及时沟通并共同应对并发症。

反思：真的都需要支气管镜取材/活检吗？

在呼吸机相关肺炎的研究中显示，经气管插管进行「盲法」保护性毛刷刷检，其诊断率与支气管镜下保护性毛刷刷检的诊断相似，所以，在不具备支气管镜检查的中心，「盲法」保护性毛刷可以作为一种替代手段。我们先前的研究中看到刷检与活检标本的GeneXpert MTB/RIF检测对气管支气管结核的诊断率相近，而另一项研究显示支气管肺泡灌洗GeneXpert MTB/RIF检测可减少TBLB的使用，也就是说活检并非总是需要的。如何应用好传统技术，适时开展诊断性支气管镜技术，并且在创伤小的前提下获得准确诊断始终是我们技术选择的出发点。

小结一下

对于诊断性支气管镜技术在肺部感染的应用，应该是结合本中心的软硬件条件，规范化的开展适宜技术。我们既不夸大介入呼吸病技术的作用，但也不惧怕介入呼吸病学技术所存在的风险。而是充分地去权衡支气管镜取样技术的效益和风险、充分评估所获得的样本的检测组合策略及性价比，为患者提供优化的肺部感染诊断策略。

参考文献 （可上下滑动浏览）

[1] Respirology (2017) 22, 443–453

[2] New Microbiol 2018,41(1): 67-70.

[3] Respirology. 2018 Oct;23(10):950-955.

[4] Int J Tuberc Lung Dis 20(5):619-624

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专家介绍 - 侯刚

医学博士，教授/主任医师，硕士研究生导师；现工作于中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科；中华医学会呼吸病学分会青年委员；中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学学组委员；中国医师协会呼吸医师分会介入呼吸病学工作组委员；中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜专委会委员；中国慢性阻塞性肺疾病联盟委员；中国康复医学会呼吸康复专业委员会委员。

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