​以呼吸道症状入院，多手段检查唯一异常却在肾，刚找到诊断突破口，又遭遇不耐受的罕见波折，如何破解双重难关？丨疑案探密（20）

引言

诺卡菌作为条件致病菌，免疫功能受损人群易感，肺是最常见的感染部位，其次是播散性感染、皮肤和中枢神经系统，以肾脏为首发感染灶较为罕见。诺卡菌感染的临床表现不具特异性，诺卡菌培养分离仍然是诊断金标准。本案例想与大家分享的经验是，抗菌药物治疗应在确诊后立即开始，首选磺胺类药物，治疗通常至少6个月。而该患者口服复方磺胺甲恶唑片后反复出现血钾升高，考虑磺胺类药物所致高钾血症，实为罕见，综合诺卡菌感染目前治疗手段，治疗该如何进行？希望通过该病例的分享对大家有所提示。

淋巴瘤、造血干细胞移植术后患者，一次受凉后咳嗽、发热、呼吸困难，是否感染？病原学诊断未明，是真菌感染吗？

这是一位45岁的男性患者，于2020年7月17日因主诉「确诊淋巴瘤1年，造血干细胞移植术后8月，发热1周」入住我院。1年前，患者无明显诱因出现右侧颈部淋巴结肿大，活检病理示T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病。8个月前，于我院行「亲缘半相合造血干细胞移植术」治疗，术后规律服用吗替麦考酚酯及环孢素，规律复查。

6个月前，患者在一次受凉后出现咳嗽、发热、呼吸困难，于我科住院治疗。2020年1月10日的胸部CT提示为：右肺上叶及左肺舌段炎症。结合患者长期服用免疫抑制剂病史，考虑真菌感染不能除外，给予抗细菌、抗病毒、抗真菌治疗。期间口服复方磺胺甲恶唑片，服用后出现血钾升高，肾功能正常，停药后血钾恢复正常，经联合抗感染治疗后症状减轻。2020年2月9日复查胸部CT，好转后出院。

1周前，患者无明显诱因出现发热，多于晚上出现，体温波动在37-38℃，伴寒战，无咳嗽、咳痰、咽痛、腹痛、腹泻、尿频、尿急等不适。患者自行口服感冒药及退热药物后（具体不详），体温可降至正常。后仍间断发热，为求进一步诊治至我院就诊。自发病以来，患者食欲差，睡眠正常，大小便正常，精神正常，体重无减轻。

患者的既往史情况为：糖尿病史10年，长期口服二甲双胍、瑞格列奈，血糖控制可。个人史：生于河南省内乡县，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，无吸毒史，无吸烟、饮酒史，否认冶游史。婚育史：已婚，25岁结婚，爱人体健，夫妻关系和睦，有1子，2女。家族史：父患「气管炎」，母亲、2弟、1子2女体健，无家族性遗传病史。

入院查体情况为：T 36.4℃，P 99次/分，R 25次/分，BP 118/78mmHg，双肺呼吸音清、无干、湿啰音。

入院前辅助检查情况为：发热门诊筛查结果（2020-07-17），胸部CT：右肺上叶、左肺下叶胸膜下炎性微小结节，左肺舌叶胸膜下轻微慢性炎症；血常规：白细胞3.64×10^9/L，血小板124×10^9/L，中性粒细胞2.67×10^9/L，淋巴细胞0.68↓×10^9/L；新冠病毒核酸及抗体阴性。

2020年1月10日（6月前发热时）胸部CT

2020年2月9日（第一次发热治疗后）胸部CT

初步诊断

1、发热查因：感染性？其他？2、T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；3、造血干细胞移植状态；4、2型糖尿病。

考虑到患者基础病史为「淋巴瘤、造血干细胞移植术后」，长期服用免疫抑制剂，6月前因肺部感染入我科治疗，而病原学诊断未明，真菌感染不能除外，我们给予了抗感染治疗至患者痊愈后出院。

患者因发热再次就诊，如何鉴别诊断？右肾低密度影为影像学发现唯一异常，临床极不常见，说明什么？

2020年7月17日，患者因再次因为发热至我科就诊。对发热原因进行鉴别诊断如下：

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非感染性发热

① 淋巴瘤复发？

患者有淋巴瘤病史，此次再次反复发热，淋巴瘤复发？这是一个必须首先回答的问题！本次入院立即行骨穿检查，未见明显异常，不支持淋巴瘤复发。松了一口气的同时，又开始新的诊断征程，还会是什么原因导致发热？

② 自身免疫性疾病：

淋巴瘤患者本身与自身免疫性疾病息息相关，是否可能是患者过去处于自身免疫性疾病的潜伏阶段，现在表现出来了？患者无口干、眼干、皮疹、四肢关节痛、肌肉痛等全身表现，甲功、自身免疫全套结果阴性，亦不支持该诊断，这个问题也可以排除。

2

感染性发热

患者骨髓移植术后，长期口服免疫抑制剂，免疫功能低下，感染风险高，入院后查炎症因子升高，血沉149.00↑mm/h，C反应蛋白107.45↑mg/L，降钙素原0.042ng/mL，感染不能排除，感染部位在哪里？感染病原体是什么？

患者无咽痛、咳嗽、胸痛、腹痛、腹泻、头痛、四肢肌肉痛、关节痛尿急、尿频、皮肤肿块等不适，此次入院胸部CT无明显新发感染灶，常见感染病灶如上呼吸道、肺部、肠道、泌尿系统、皮肤等部位感染证据不足。

考虑到患者感染可能性大，先给予经验性抗感染治疗，并继续寻找感染灶。经验性抗感染治疗3天后，患者仍间断发热。按照上述诊断思路，仍考虑感染性发热可能，升级抗生素治疗，同时积极查找感染源。完善血培养、骨髓培养、心脏、腹部、泌尿系彩超，同时复查胸部CT进一步明确肺部有无感染。患者血培养、骨髓培养结果阴性，肾脏彩超结果回示：右肾异常密度，进一步行腹部增强CT，提示右肾上极低回声，密度不均匀。

综合上述结果，右肾低密度影，是目前发现的影像学的唯一异常。这个异常是否与发热有关？肾脏低密度影会是感染引起的吗？会导致发热吗？这在临床是不常见的，诊断需非常慎重。

至此，对该患者的肾脏低密度影进行鉴别成了目前的重点。肾脏低密度影的主要鉴别诊断包括：

1、囊性肾癌：通常隐匿起病，以无痛性血尿为早期症状，肿瘤坏死亦可引起发热，以低热为主，CT表现囊壁厚薄不一的囊实性肿块，增强扫描实行部分、囊壁及壁结节强化明显，本例患者尿常规未见血尿，且既往检查未发现肾脏占位，因此不支持该诊断；

2、肾囊肿：一般无发热、血尿、腰痛等临床表现，CT表现为腔壁较薄，边界清楚，增强后无环装强化带，本例患者有发热症状，且影像学表现不支持肾囊肿；

3、肾结核：可有低热、乏力、腰痛、尿频、尿急、尿痛等表现，病程长，数年后可出现干酪样变致肾实质破坏，肾盂、肾盏变形，后期肾功能受损，尿液结核菌培养阳性、多聚酶链反应检出结核菌均有助于鉴别诊断，该患者出现发热，但无尿急、尿痛等泌尿系症状，但是结合患者免疫抑制病史，结核仍不能除外，需进一步行T-SPOT、肾穿刺活检等进一步鉴别诊断；

4、肾脓肿：以发热、寒战为主要临床表现，CT可见边界不清，形态欠规则，增强后轻度强化，本例患者症状与影像学表现考虑肾脓肿可能性大，下一步需行肾穿刺脓液培养明确诊断。该患者目前考虑肾脓肿可能，结核不能除外，肾脓肿常见病原体主要为大肠杆菌和其他格兰阳性细菌，如粪链球菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，极少数为真菌、奴卡菌、原虫等感染，为进一步明确诊断，建议行穿刺活检。

排除相关禁忌后，我们对其行超声引导下右肾上级组织活检术，穿刺抽吸脓液培养结果阴性，病理结果示：坏死、渗出及肉芽-纤维组织形成，局部呈不典型肉芽肿改变；免疫组化：CD3(散在+)，CD20(个别+)，CD79a(个别+)，CD21(-)，CD68(+)，Ki-67(15%+)，TdT(-)；特殊染色：抗酸(-)，PAS(-)，六胺银(-)，TB-DNA(-)。

患者肾穿刺结果提示病变为脓性感染病灶，病理结果显示不典型肉芽肿性炎，结核、隐球菌、诺卡菌等感染均可引起此类病变，但脓液培养结果阴性，未能明确病原学诊断。患者虽抗酸、六胺银染色、TB-DNA结果阴性，仍不能完全排除结核和真菌感染。

一次肾穿已证明为感染，为何此时二次肾穿刺成为鉴别诊断之关键？病理中可窥见什么？治疗须注意哪些？

一次肾穿提供证明是感染，但病原体不明，仍然无法精准抗感染，如果是特殊感染又怎么办？因此，我们建议患者再次行肾穿刺，一方面引流脓液为了治疗，另一方面继续明确病原学诊断。经患者同意后，再次行彩超引导下右肾占位穿刺活检术，术后活检组织送原微生物检测及用药指导(宏基因组测序)，病原微生物检测结果示：鼻疽诺卡菌感染。

诺卡菌为机会致病菌，免疫功能受损人群易感。肺是最常见的感染部位，其次是播散性感染、皮肤和中枢神经系统，诺卡菌感染的临床表现不具特异性，病原学培养仍然是诊断金标准。抗菌药物治疗应在确诊后立即开始，首选磺胺类药物，治疗通常至少6个月。

回顾本例患者病史、症状及辅助检查，患者骨髓移植后长期服用免疫抑制剂，以发热、寒战为主要临床表现，以肾脏为首发感染灶，病原微生物检测及病理表现亦均符合诺卡菌感染，综合上述，诊断为诺卡菌病，给予复方磺胺甲恶唑片治疗。

治疗后，患者体温逐渐正常，用药1周后复查，发现患者血钾明显升高。患者肾功能未见明显异常。2020年1月，第一次口服复方磺胺甲恶唑片出现高钾血症，考虑为药物性高钾血症，但患者目前奴卡菌感染诊断明确，复方磺胺甲恶唑片为首选药物，建议患者继续口服复方磺胺甲恶唑片，并口服降钾树脂对症治疗高钾血症。经对症治疗后，患者血钾降至正常。

2020年11月6日，患者再次复查入院，诉未再出现发热，复查肾脏CT较前无明显变化，复查电解质，血钾仍轻度升高，嘱患者继续口服复方磺胺甲恶唑片及降钾树脂治疗。目前，患者仍在密切随访中。

2020年7月26胸部CT未见明显感染灶

2020年7月26腹部CT示右肾占位

2020年8月15日第一次肾穿刺病理结果

2020年9月2日肾穿刺标本宏基因组测序结果

2020年9月26日电解质结果

2020年11月6日复查腹部CT结果

2020年11月8日复查电解质结果

最终诊断

1.右肾诺卡菌感染；2.T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；3.造血干细胞移植状态；4.2型糖尿病

治疗建议：1.复方磺胺甲恶唑为首选药物；2.对症处理高钾血症；3.积极控制原发病，改善宿主因素。

在本案例中我们需要注意的是，该患者口服复方磺胺甲恶唑片后反复出现血钾升高，考虑磺胺类药物所致高钾血症，实为罕见。综合诺卡菌感染目前治疗手段，建议继续应用磺胺类药物治疗，同时积极对症处理高钾血症，检测电解质变化。该病例提示：骨髓移植术后的患者，在使用免疫抑制剂期间，如果发生常规抗生素不能控制的感染，需警惕诺卡菌感染的可能。

专家介绍

程哲

郑大一附院呼吸与危重症医学五科科主任，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，博士后导师，中共党员，大内科党总支副书记。国家级和省级两级卫生应急救援专家，河南省高级人民法院司法鉴定专家，中华医学会呼吸分会哮喘学组委员，中国医师协会呼吸分会肺栓塞与肺血管病工作委员会委员，河南省医学会呼吸分会副主委，河南省医学会内科学分会副主委，河南省医学会结核分会常委，河南省医师协会呼吸分会常委。河南省基层呼吸疾病防治联盟执行主席，河南省慢阻肺联盟执行主席。河南省呼吸与危重学会肺栓塞与肺血管病分会主任委员。主持获得省级科技成果一等奖3项，二等奖一项。同时主编《科医学》和《临床呼吸病学》论著两部。

李鹏飞

医学博士，郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科主治医师，河南省呼吸与危重症学会肺栓塞及肺血管病分会青年委员会秘书。2013年毕业于郑州大学获医学学士学位；2016年硕士毕业于郑州大学第一附属医院；2019年博士毕业于中南大学湘雅医院。目前参与国家自然科学基金4项，以第一作者发表SCI论文3篇，以参与作者发表SCI论文16篇，获得国家实用新型专利2项。研究方向为：慢性气道疾病、肺血管病和急性中枢神经系统损伤后肺炎的临床与基础研究。

王茜

郑州大学第一附属医院呼吸与危重症五科主治医师，博士。河南省呼吸疾病基层联盟秘书，河南省肺栓塞与肺血管疾病联盟青委会秘书。第一作者发表SCI论文4篇，2018-2019年赴美国赴弗吉尼亚联邦大学访学。

蒋天赐

郑大一附院呼吸与危重症医学五科主治医师，医学硕士，河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管病分会青年委员。专业方向：气道慢性疾病的诊治及治疗，肺血管病的基础与临床研究。

本文完

采写编辑：冬雪凝；排版：Jerry

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