留永健：结核可以模拟各种疾病，但也许会有蛛丝马迹的线索……结核的一些特殊/不典型临床表现
今天和大家探讨一下结核的一些特殊临床表现，我结合自己平时遇到的情况和查阅的文献资料来做分享，主要是以下几个方面，1、淋巴结核，2、结核相关免疫重建炎症综合征（TB-IRIS），3、影像学方面的反晕征，4、继发肺泡蛋白沉积症（PAP），5、继发机化性肺炎。
宿主对结核菌的免疫机制
首先复习一下宿主对结核菌的免疫机制。它是以T淋巴细胞为主的细胞免疫，也就是「迟发变态反应」。CD4+的淋巴细胞致敏变为Th1细胞，产生多种淋巴因子（如IL-2、IL-6、INF-γ）与肿瘤坏死因子TNF-共同作用杀菌。虽也能产生针对结核菌的抗体，但仅起辅助作用，仅对胞外菌有作用。
这种「迟发变态反应」既是对结核分枝杆菌（Mtb）的防御机制，同时又是结核病的致病机制。理解了这点，那么对后面讲到一些特殊临床表现也就更容易理解了。
结核的典型病理
上皮样肉芽肿、干酪样坏死、朗格罕多核巨细胞。（空洞内的酪样物质里含结核菌，结核菌在液态的酪质中活跃繁殖）
详细来说，肉芽肿：巨噬细胞团，中央的巨噬细胞吞噬了细菌；上皮样组织细胞：在显微镜下，这些组织细胞看起来很像上皮细胞；多核巨细胞（Langhans巨细胞）：由多个巨噬细胞融合而成，胞浆丰富，粉红色；细胞核呈马蹄样排列；干酪样坏死：肉芽肿中央可坏死，无定型状，富含脂质，来自坏死的巨噬细胞胞浆。上皮样细胞围绕在坏死物周围，呈「围栏状」（坏死过程由TNF诱导）。
下图是一个粟粒性肺结核的病理切片。肺组织里无数个小结节，结节的中央是干酪样坏死，周围上皮样组织细胞，高倍镜下可见朗格罕多核巨细胞。
朗格罕多核巨细胞实际上是多个组织细胞融合在一起，其细胞核排列像马蹄状：
但严重免疫抑制患者（如HIV）的病理不典型——没有明显肉芽肿，而是表现为非特异性炎症反应，弥漫性组织细胞浸润（下图左），但萋尼染色可见大量抗酸菌（下图右）。
肺结核的典型影像表现
簇状分布的小叶中心性微结节、新旧不均，可伴树芽征或空洞。
在肺结核的胸部CT上我们经常见到许多微结节形成树芽症。除此之外，在实变比较明显的部位，仔细看它的边缘部分，往往也能找到一些微结节和树芽（箭头），有些还可以形成空洞。
这张CT显示的是经支气管播散的肺结核的典型表现：簇状分布的小叶中心性微结节、新旧不均：
下面我们一起来探讨几个结核病的特殊临床表现
淋巴结核：
通常由继发肺结核经淋巴道播散导致，少数为咽喉部结核感染的原发综合征。绝大部分累及颈部，90%为颈部淋巴结结核（老鼠疮）。在发展中国家，好发年龄为20-40岁，而在发达国家以儿童为主。淋巴结核的全身中毒症状少见。局部症状，多数无红、热、痛（冷脓肿），但可能破溃形成窦道；而在免疫缺陷者，可能有局部红肿热痛，更像急性化脓性感染。
在资源缺乏的国家主要依据临床症状 + PPD试验来进行临床诊断。更确切的诊断是脓液或活检组织检出MTb，但涂片阳性率非常低，因为临床表现主要并非由感染直接导致，而是针对TB抗原的免疫反应。大标本的活检，抗酸染色阳性率显著提高，达到50-70%。
治疗中或疗程结束后，淋巴结继续增大，甚至新出现淋巴结肿大。
这就会造成困惑，但实际上这并非结核病复发，也不代表预后差。这些病例的淋巴结活检标本结核菌培养通常都是阴性，说明淋巴结内并没有活菌。这种反常现象的可能机制是巨噬细胞破裂释放TB蛋白，从而导致变态反应。当症状严重的时候，可予短疗程激素治疗，但淋巴结切除或穿刺引流需慎重，有可能长久不愈。
结核相关的免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）：
与淋巴结核的反常现象有些类似，艾滋病患者的抗HIV治疗开始后（通常3个月内），细胞免疫的恢复可能导致针对TB抗原的严重而失控的炎症反应，这种现象称为免疫重建炎症综合征（Immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）。IRIS包括两种表现：一种是反常型（Paradoxical），多发生在抗逆转录病毒疗法（ART）开始后的2-4周，即原先已经在抗结核治疗，甚至结核的症状已经好转了，但在开始ART后，结核的症状反而加重；另一种是揭示型（Unmasking），即原先没有结核症状，也没有抗结核治疗，在开始ART后新出现结核症状，并且反应剧烈。
TB-IRIS的主要临床表现包括：高热、呼吸症状加重、肺部浸润影加重、胸腔积液增多或新出现、淋巴结肿大加重或新出现，还包括中枢神经系统（如脑膜炎的病灶扩大）、出现腹腔脓肿或腹膜后脓肿等。
TB-IRIS的易患因素：播散性结核感染，CD4小于50/μL，以及ART开始时抗结核治疗的时间不足2周。这就需要我们认真权衡——艾滋病患者及早开始ART有助于减少其他机会感染和死亡率，故建议在抗结核治疗2-8周后开始ART（根据CD4酌情），但中枢神经系统感染者建议8周以后再加ART。
TB-IRIS的临床诊断：满足以下3点：1、开始ART之前，抗结核治疗改善病情；2、开始ART以后，结核的炎症表现明显加重；3、排除其他原因导致的临床加重。最后一点也很关键，这些因素包括：未正规服药或药物吸收不良、甚至是药物副作用，耐药结核，恶性肿瘤（如Kaposi肉瘤），以及其他机会感染等。
TB-IRIS的处理：治疗措施取决于炎症反应的严重程度以及受累部位。TB-IRIS的死亡率为3.5%-15.7%，有CNS表现者死亡率高。首先,仍然需要继续标准的抗结核治疗。对于轻症患者（>2/3）可以应用非甾体类消炎药，局部引流，通常不需停ART。但有些症状特别重的，则应考虑使用激素治疗，并可能需要暂停ART，这些情况包括：中枢神经系统受累，心包填塞，以及淋巴结肿大压迫气道或导致呼吸衰竭。相关指南推荐的激素用法是泼尼松1.25mg/kg.d，2~4周后减量，总疗程≥6-12周。应注意激素可能加重其他机会感染、耐药结核或Kaposi肉瘤。
肺结核的「反晕征」：
反晕征在机化性肺炎（OP）中最常见。其他能导致反晕征的疾病包括：肺毛霉菌病，肺孢子菌肺炎（PCP），结核、淋巴瘤样肉芽肿病，结节性多血管炎，结节病，肿瘤，肺梗死，肿瘤放疗或射频消融治疗后等。
肺结核导致的反晕征的特点是：反晕征的外壁以及内部有微小结节。我们来看一下不同疾病导致的反晕征的影像资料。
病例1：
从这张影像可以看到相对光滑的反晕征（红色箭头处）。患者为52岁女性，类风湿关节炎史，发热咳嗽，肺部病变经穿刺活检为OP。2015-1-20（左上）这团病灶相对比较致密，经过三周，2015-2-10（右上），如红色箭头处，它有所扩大，但中央明显变淡了，看起来质地特别光滑。
病例2：
35岁男性肺结核患者，发热、咳嗽、纳差2月，体重下降8kg，双肺少量爆裂音。肺CT：左胸膜增厚，左胸廓塌陷，右下肺可见反晕征。仔细看反晕征的外壁和中间都有很多微结节。[1]
病例3：
女性，59岁，粟粒性肺结核的基础上，双肺弥漫微结节伴反晕征。[2]
病例4：
女性，38岁，肺结核。左肺上叶反晕征，外壁有结节。[2]
病例5：
女性，39岁，COP。反晕征相对均匀光滑，无结节。[2]
病例6：
男性，36岁，肺结核。反晕征由微小结节构成。[2]
病例7：
女性，36岁，COP。反晕征光滑无结节。[2]
以上主要对比了肺结核与机化性肺炎的反晕征。机化性肺炎的反晕征相对质地均匀光滑，无结节。肺结核的反晕征则比较粗糙不均，仔细看其实是由无数个小点（微结节）「拼凑」成的，这与结核作为肉芽肿的病理特征也是相符合的。
肺结核继发肺泡蛋白沉积症（PAP）：
这是一个文献报道的例子，21岁小伙子干咳、低热盗汗2月，肺部影像有弥漫的磨玻璃影，但仔细看磨玻璃影里也有显著的弥漫微结节。支气管肺泡灌洗液（BALF）呈牛奶样，PAS（+）血TB抗体（+），T-SPOT（+），抗结核后6月后，肺部阴影吸收。[3]
我们将影像放大了看，和刚才所看的肺结核反晕征有一定相似性，也是由弥漫的微结节拼凑构成的。
北京协和医院田欣伦教授团队专门总结了继发性肺泡蛋白沉积症（sPAP）的特点[4]，2000-2016年，北京协和医院共157例肺泡蛋白沉积症，其中只有9例（5.7%）是明确的继发性的。（sPAP的诊断：病理学确诊PAP；抗GM-CSF抗体阴性）
在sPAP的病因方面，肺结核约占一半，有4例；另外接近一半是骨髓增生异常综合征（MDS），也是4例；还有1例是慢性髓细胞性白血病（CML）。在sPAP的肺CT中，仅1/3患者有小叶间隔增厚的表现，但肺结核及MDS患者，各有一半病例有散在微结节。
前面我们回顾了结核的病理，重要特征为肉芽肿、微结节。从上述病例可知，即使临床表现有所特殊，但如果我们有目的地去看，仍然有可能找到这些微结节的蛛丝马迹，为诊断提供线索。
结核继发机化性肺炎（OP）
下面这个病例也比较特殊，是一位中年女性，主要症状为咳嗽，CT表现为左下肺结节伴树芽征。左下肺结节穿刺活检为肺结核。
在抗结核治疗过程中，约三四个月后又出现了咳嗽症状加重、伴乏力低热，复查CT发现左肺新出现了游走性阴影。从5月18日影像中，我们可以看到左下叶背段新出现大片实变影；过了三个星期，6月9日，左下叶背段病变较前有所吸收，但是左上叶舌段新出现了片状阴影。这些新出现的游走影似乎和结核的病程不太相符，所以再次做了经皮肺穿刺活检，证实是机化性肺炎。在抗结核治疗的同时配合激素治疗，最终临床症状和影像学病变均缓解。
上海肺科医院曾对机化性肺炎病例进行了回顾性研究，对2000-2013年诊断病例随诊至2017年。在总共1346例机化性肺炎中，继发性机化性肺炎（SOP）占了大部分，为1170例，接近87%，其中有17例是肺结核。有31例最初找不到继发病因，诊为隐源性机化性肺炎（COP），但后来明确了病因而诊为SOP，这其中有4例是结核。[5]
非HIV感染者的TB-IRIS
前面我们提到了免疫重建炎症综合征（TB-IRIS），一般见于艾滋病患者，但非HIV感染者也可能有类似表现。
分享一个病例：
患者男，20+岁，中东难民，肺结核伴脊椎炎、椎旁脓肿。主要症状为咳嗽，盗汗，消瘦（14kg/3月），腰痛9个月。痰菌（+），HIV（-）。抗结核治疗2周后痰培养转阴。一般情况改善。但6周后又出现了临床恶化，不仅原有症状加重，发热、盗汗、腰痛，还新出现了局部神经受累，右侧臀部皮肤感觉减退；影像显示椎旁脓肿增加。主管医生考虑IRIS，使用Pred 60mg/d。激素治疗后临床症状明显好转，但2个月后减至10mg/d，症状又复发了。这时激素又加至Pred 60mg/dX2月，6个月后减至20mg/d。治疗后一般情况好，神经受累症状完全缓解，脓肿减少。抗结核总疗程12个月，激素在其后3个月减停。[6]
由这个病例推测，严重的结核感染本身可能也会对免疫力造成影响破坏，在抗结核治疗过程中，免疫力的变化/恢复有可能会导致反常甚至剧烈的炎症症状。如前文所述，「迟发变态反应」既是宿主对结核菌的防御机制，但又是结核病的致病机制。
还有一些特殊的不典型表现：
一位19岁女性，有缺铁性贫血史。间断腹痛半年，近3月消瘦10kg，上腹痛伴发热盗汗、干咳1周。胸片及肺CT可见双肺弥漫小结节影，部分融合倾向。3次诱导痰均抗酸菌阳性。[7]
影像中可见斑片结节状的病变相对均匀地弥漫分布于双肺。如果说是沿着气道，又没有明显的树芽症表现，如果说是血行播散，这些病变比一般的粟粒性肺结核又显然粗大的多。所以这个影像是非常特别，有些像转移瘤。但仔细看这些斑片结节几乎都不与胸膜接触，同时其边缘并不清晰光滑而是呈开花状，提示它的本质很可能是小叶中心性结节。
下面这是我们自己最近遇到的一个病例：
44岁的中年女性，既往健康，无症状，因新冠筛查而发现肺部阴影。肺部CT主要为双肺多发结节团块影，增强扫描纵隔窗显示左上肺前段的大片实变内有多发低密度影。当时大家讨论持各种意见的都有，包括转移瘤、真菌、结核或其他分枝杆菌，还有奴卡菌等等。
面对如此不典型的影像，只能继续往前工作。很快做了支气管镜，左上肺灌洗及肺活检均找到抗酸菌，灌洗液分枝杆菌培养Mtb（+）。所以有一句老调重提的话，临床上千万不要轻易排除结核，它可以模拟各种疾病。但是另一方面，深入理解结核病的病理机制，有助于认识一些反常临床表现的本质，而通过有目的地阅读肺部CT，仍可能在一些不典型的病例中发现提示结核的蛛丝马迹，为诊断提供线索。
专家介绍
留永健
北京协和医院呼吸与危重症医学科副主任医师，医学博士，主要擅长呼吸系统疑难疾病的分析和诊断。
本文内容来源自「帅府园论坛」，由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢留永健老师的审阅修改！
本文完
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