冯瑞娥教授：相当部分的间质性肺炎存在同病异像、异病同像及多疾病合并存在的情况……弥漫性实质性肺疾病外科肺活检疾病谱变化带来的思考

摘要

30年来，我国的弥漫性间质性肺疾病（DPLD）的诊断取得了长足的进步，对疾病的认识显著提高，越来越多的疾病结合临床、实验室检查及典型HRCT得以诊断。同时，多学科讨论诊断模式开展，提高了诊断率，外科肺活检数量呈下降趋势。一些DPLD疾病仍然需要肺活检，不同疾病要求肺活检方式不同，一些有特征性病理特点的疾病可以经小活检标本诊断，临床影像不典型及复杂疾病仍然需要外科肺活检。冷冻肺活检比传统经支气管镜肺活检有更高诊断率。我国总体DPLD肺活检偏低，非肿瘤专科呼吸病理发展相对滞后，临床仍然存在激素经验性治疗的现象，其诊断及规范治疗都存在诸多问题，需要不断努力。

本期论著栏目发表了我院呼吸科团队彭敏等［1］撰写的《外科肺活检在诊断弥漫性实质性肺疾病中的价值：单中心28年来疾病谱变化》一文，总结了我院近30年因弥漫性实质性肺疾病（DPLD）行外科肺活检的455例患者的疾病谱及分布变化，客观分析了这些变化可能的深层次原因，数据耐人寻味，部分反映出了业内对间质性肺疾病的认识历程，折射出30年来间质性肺疾病的认识及诊断水平得到了显著提高，令人欣喜。该研究为单中心数据，且只分析了外科肺活检部分，有其局限性，而作为论著只能就相关数据讨论，有些问题并不能覆盖到。各位读者可能和我一样，难免会联想到关于间质性肺疾病相关的一些其他问题，下面就文章未尽的一些问题谈谈自己粗浅的看法。

一、从DPLD外科肺活检疾病谱变化看间质性肺疾病的诊断

1993年我院开展外科肺活检以来，外科肺活检疾病谱前期（1993—2009年）主要以间质性肺炎为主，逐年上升，随后间质性肺炎所占比例下降。寻常性（普通型）间质性肺炎（UIP）是最常见的间质性肺炎类型，也是我们遇到的第1个外科肺活检间质性肺炎主要类型，随后依次为非特异性间质性肺炎、结缔组织病相关间质性肺炎（CTD-ILD）、过敏性肺炎等。其余疾病所占比例较低，有些疾病发病率本身就较低，如淋巴细胞性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎等；有些是因为多经小活检标本诊断，如机化性肺炎、结节病等。近年来，少见罕见疾病、弥漫性肿瘤性疾病及感染性疾病比例不断上升。这组数据也契合了业内对间质性肺炎认识过程。

近30年来，我国的间质性肺疾病诊断取得了长足发展，业内对间质性肺炎学习热情高涨，各种相关会议交流及临床病理讨论如雨后春笋，诊断水平不断增高。

二、DPLD诊断模式的转变

纵观历史发展，DPLD诊断模式也在悄然发生变化，从最早病理诊断为主，到临床-影像-病理（C-R-P）诊断模式，以及近年来多学科讨论（MDT）诊断模式。以特发性间质性肺炎为代表，从1969年著名病理学家Liebow和Carrington提出特发性间质性肺炎概念及分型，分类几经修改，但早期阶段其诊断一致基于病理诊断及分型为主。20世纪80年代以来，随着胸腔镜肺活检等新技术在临床的应用，间质性肺炎的认识有了长足的进展，充分认识胸部CT在疾病诊断中作用，特发性及继发性各种病因存在，以及各亚型的名称较混乱，存在同病不同名，地域不同疾病的名称不同情况，不利于交流及沟通。2002年美国胸科协会/欧洲呼吸协会（ATS/ERS）发表了关于特发性间质性肺炎分类的多学科共识［2］，强调了C-R-P诊断是特发性间质性肺炎的「金标准」，共识一经发表得到了广泛的认可和应用。近年来，间质性肺疾病的疾病谱不断扩大，涉及多种学科，并且多种检查及诊断技术应用，包括分子生物学、冷冻肺活检等，间质性肺疾病的诊断更加强调多学科讨论（MDT）诊断模式。

实践证明多学科讨论（MDT）诊断模式可以提高DPLD诊断率，越来越多的医院建立了自己的MDT团队，开展诊断工作。高效MDT需要全面系统的病例资料、高分辨率CT及精准病理读片，以及专科医师参与，如何开展高效的MDT是下阶段面临的问题。

三、肺活检方式及评价

在肺活检方式上，如何以较小或微创活检方式诊断疾病，一直是我们希望及追求的目标。近年来开展的冷冻肺活检，由于取材比传统支气管镜肺活检体积大，增加了DPLD的诊断率。经支气管冷冻活检（TBCB）比传统TBLB对DPLD诊断率更高，这一点毋庸置疑。目前争议的焦点是TBCB与外科肺活检诊断率的比较，换言之，TBCB能否达到或替代外科肺活检成为DPLD的标准肺活检方式？从标本大小而言，TBCB标本一般长径在5~10 mm，次级肺小叶长径10~25 mm（平均20 mm），也就是说对于1个理想的TBCB标本，只能勉强看到或不到1个次级肺小叶，与外科肺活检标本不能同日而语。即使外科肺活检，诊断DPLD也常规要求多点取材，以便显示不同部位的疾病特点。因此，从标本大小方面考量，在DPLD肺活检中，期待TBCB完全替代外科肺活检是不现实的。客观而言，不同活检方式各有利弊，应根据不同患者情况、疾病特点、精准判断及选择。

除了一些典型病例外，相当部分的间质性肺炎，临床及影像表现复杂不典型，存在同病异像，异病同像，以及多种疾病合并存在的情况，对于临床及CT不典型、复杂罕见的疾病，多种疾病合并存在或弥漫性肿瘤性疾病（如淋巴瘤），外科肺活检仍然是重要手段。随着分子生物学技术的发展，国外有间质性肺疾病患者肺活检标本中RNA序列数据结合人工智能进行间质性肺疾病诊断的尝试，期待能使更多患者受益。

四、小活检标本病理诊断DPLD的价值及局限性

经支气管肺活检（TBLB）及经皮肺穿刺活检所获得的标本较小，对DPLD诊断价值有限。只能诊断部分有特征病理形态的疾病，如机化性肺炎，病理上表现为肺泡腔内息肉状纤维母细胞增生，即便是在小标本中也可呈现。实际临床工作中，机化性肺炎大多是经小活检标本诊断。同样情况见于：急性纤维素性机化性肺炎、弥漫性肺泡损伤、淀粉样变、肺泡蛋白沉积症、嗜酸粒细胞性肺炎、部分肉芽肿性疾病、淋巴管肌瘤病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症及肿瘤性疾病的诊断。

小活检标本对DPLD病理诊断的局限性主要表现在两方面：其一：由于组织较小，无法充分显示病变在肺次级小叶及肺组织内分布，以及与小气道的关系。相当数量的DPLD疾病病理形态表现为纤维化及炎细胞浸润，缺乏特异性，病理诊断及鉴别需要结合病变分布。如：同样为纤维化性间质性肺疾病，UIP纤维化为斑片状，主要分布于肺周边部胸膜下，NSIP的纤维化为弥漫性，保留肺组织结构。过敏性肺炎需要显示病变以小气道为中心的分布特点。其二：有些DPLD疾病病变散在及不均质分布，小活检标本很难取到。如缩窄（闭塞）性细支气管炎，病变细支气管局部内膜纤维组织增生，管腔闭塞，但病变上下部可能伴有继发性扩张或阻塞病变。因此，UIP、NSIP、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、弥漫性泛细支气管炎、缩窄（闭塞）性细支气管炎、肺静脉闭塞性疾病、淋巴瘤等疾病常常需要外科肺活检诊断。

五、目前我国间质性肺疾病诊断中存在的问题

我国幅员辽阔，发展水平不均衡，医院的定位及规模不同，不同医师掌握外科肺活检适应证有差异，有些医院外科肺活检开展得较多较好，有些很少或几乎没有，总体我国DPLD的肺活检率偏低。随着业内对间质性肺炎认识深入，外科肺活检随之减少是非常正常的现象，以UIP为例，HRCT的典型UIP表现与病理有非常高的对应关系，2011年ATS关于IPF的诊疗指南中［3］明确指出，HRCT呈典型UIP表现的患者不需要进行外科肺活检。但近几年外肺活检极度减少，笔者在日常诊断及会诊工作中注意到，几乎已看不到UIP的外科肺活检标本。欣喜的同时，少得又令人有些许担忧。现实情况是，除了HRCT呈典型UIP表现的患者，那些可能UIP、不典型UIP等几乎也没有外科肺活检，有些可能经冷冻肺活检诊断，更多是临床+影像诊断。有效治疗方法的缺乏及专业病理医师不足也限制了肺活检开展。早年我院曾外科肺活检诊断以肺累及为首要表现的CTD-UIP，如果不做病理，恐难以与IPF-UIP鉴别。这种情况是否存在？占多大比例？

在临床间质性肺炎的诊治中，仍然存在激素经验性治疗（实则试验性治疗）或包括激素治疗在内的综合治疗的现象。以机化性肺炎为例，不乏把双肺多发实变、游走性病变、激素治疗有效等同于机化性肺炎的实例。

呼吸病理，特别是非肿瘤呼吸病理诊断水平相对滞后、重视不足、专业人才缺乏已成为很多医疗机构制约呼吸专业发展的短板之一。DPLD外科肺活检标本的极度减少，也不利于病理医师对其认识及诊断。相对于其他专科，呼吸系统非肿瘤性疾病小活检标本病理诊断缺乏相应指导性指南及规范。日常病理诊断中，随意性较大，难以精准指导临床，需要在以后工作中加以规范并推广。利用互联网进行网络会诊、多学科讨论及简历复杂病例转诊机制是解决目前专科医师缺乏的方式。

总之，30年来，我国的DPLD诊断取得了长足的进步，对疾病的认识显著提高，越来越多的疾病结合临床、实验室检查及典型HRCT可以诊断，如典型的UIP、NSIP、CTD-ILD等。有一些DPLD疾病仍然需要肺活检，不同疾病要求活检方式不同，需要术前精准判断，恰当选择。肺活检及诊断技术的进展、多学科讨论诊断模式开展，不断提高其诊断率，但DPLD疾病类型多、病因及机制复杂，病变相对缺乏特异性，在诊断及规范治疗都存在诸多问题，任重而道远，需要脚踏实地，不断努力。

参考文献（略）

作者：冯瑞娥；单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）

原链接戳：【专题笔谈】弥漫性实质性肺疾病外科肺活检疾病谱变化带来的思考

引用本文：冯瑞娥. 弥漫性实质性肺疾病外科肺活检疾病谱变化带来的思考 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(3) : 247-249. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20211121-00822.

本文完

排版：Jerry

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