《柳叶刀》：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶「变脸」，如何在肺部感染患者体内突变？
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《柳叶刀》（The Lancet）6月11日发表复旦大学附属华山医院抗生素研究所胡付品研究员团队的临床图片《肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶变脸：肺部感染患者体内突变》，揭示了肺炎克雷伯菌的耐药突变及药敏谱变化特征[1]。识别文中二维码查阅论文原文。
背景
碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌是目前全球公共卫生的重大威胁。由于该耐药菌株往往对临床常用抗菌药物全部耐药，使临床的抗感染治疗面临无药可用困境，感染患者病死率高。「CHINET中国细菌耐药监测网（www.chinets.com）」历年监测结果显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率从2005年的3%快速上升至2021年的20%以上[2]。新型b-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合制剂是治疗产KPC型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌所致感染的可选治疗药物之一，但肺炎克雷伯菌可在治疗过程中发生突变而导致治疗失败，是近年来临床面临的新挑战[3,4]。
病例
该研究描述一位52岁女性患者，因发烧10天伴意识障碍4天于华山医院就诊。患者有自身免疫性脑炎和尿路感染病史。体检发现患者身体状态欠佳，呼吸20次/分，脉搏103次/分，体温38.11℃，血氧饱和度95%，血压136/93mmHg。胸部CT显示双肺炎症，予以气管插管。实验室检查结果显示白细胞计数升高为14.20 × 109/L（正常值：4.5-11.0 × 109/L）；中性粒细胞绝对值为13.83 × 109/L（正常值：1.8–7.5 × 109/L），占白细胞97.3%。
对分离自患者痰液的细菌DNA测序结果发现，患者肺部感染由产KPC-2型碳青霉烯酶菌株所致。抗感染治疗过程如下：多黏菌素B联合头孢哌酮-舒巴坦钠治疗8天后，抗菌药物联合资料方案更改为替加环素联合磷霉素治疗2天，然后再次替换为头孢他啶-阿维巴坦复合制剂治疗21天。但在停用头孢他啶-阿维巴坦并采用磷霉素单药治疗3天，患者体温再次升高。进一步实验室检查显示白细胞计数为10.46 × 109/L，中性粒细胞绝对值为8.63 × 109/L（占白细胞82.4%）。再次从患者痰液中分离到碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌。对细菌DNA重新测序结果显示显示，编码碳青霉烯酶基因之一的—KPC-2基因型已经在体内通过7个氨基酸串联重复（262V-268N dup）和D179Y突变，从blaKPC-2进化为blaKPC-76。我们推测正是因为这种改变导致了治疗失败。
图. 肺炎克雷伯菌表型切换
(A) 肺炎克雷伯菌对氨曲南-阿维巴坦（抑菌圈直径28 mm）和头孢他啶-阿维巴坦（抑菌圈直径24 mm）复合制剂均敏感；(B) 肺炎克雷伯菌对氨曲南-阿维巴坦复合制剂敏感（抑菌圈直径24 mm），但对头孢他啶-阿维巴坦复合制剂耐药（抑菌圈直径15 mm）。CZA=头孢他啶-阿维巴坦，AZA=氨曲南-阿维巴坦
此外，抗微生物药物敏感性试验结果显示，肺炎克雷伯菌已经改变了自身的药敏谱：从最初经典的KPC-2型特征（图），即对头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南-阿维巴坦复合制剂均敏感；3周后，药敏谱已转变为产新德里金属β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌的特征，即对头孢他啶-阿维巴坦复合制剂耐药，但对氨曲南-阿维巴坦复合制剂敏感（图）。该患者随后接受头孢他啶-阿维巴坦联合阿米卡星治疗，后改用替加环素联合美罗培南治疗。患者症状得到改善，生命体征稳定，随后转移至康复机构接受进一步治疗。
在分子水平上，核苷酸缺失、突变、插入和串联重复是细菌对头孢他啶-阿维巴坦耐药最常见的机制。新的抗生素复合制剂，如碳青霉烯类的美罗培南和韦博巴坦（环状硼酸 β-内酰胺酶抑制剂），可被视为治疗携带KPC碳青霉烯酶新基因亚型菌株所致感染的补救治疗方案，尽管这些药物在许多国家尚未获批上市用于临床。
团队介绍
复旦大学附属华山医院抗生素研究所申思权硕士和施清喻博士分别为第一作者和第二作者，胡付品研究员为通讯作者，华山医院为第一作者单位。本研究获得国家自然科学基金资助（82172311和32141002)。
参考资料 （可上下滑动浏览）
[1] 胡付品等. 2020年CHINET中国细菌耐药监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2021, 21(4)
作者声明无利益冲突。
中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。本文内容来源自订阅号「柳叶刀TheLancet」，原链接：中国作者 | 临床图片：肺炎克雷伯菌的耐药突变及药敏谱变化特征
本文完
责编：Jerry
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